开题报告内容:(包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述,不少于2000字)
一、选题依据及意义
1.课题背景
近年来,随着肿瘤免疫逃逸机制相关研究的逐渐深入,肿瘤免疫治疗进入了人们的视野。在肿瘤发展的过程中,肿瘤细胞能够在免疫系统的监视下逃脱或颠覆免疫应答,肿瘤组织通过改变肿瘤微环境中葡萄糖、氨基酸等营养物质的代谢对局部免疫活性进行调节。
肿瘤免疫治疗相关药物通过恢复免疫细胞对肿瘤的监视和杀伤作用而起到治疗效果,使众多肿瘤患者从中获益。其中吲哚胺 2,3-双加氧酶 1 (indoleamine 2,3-dioxygenase 1,IDO1) 也受到广泛关注,成为各大医药公司争相研究的药物靶点。
色氨酸是细胞重要生命活动所必需的氨基酸,而IDO1主要的功能是将色氨酸代谢成犬尿氨酸等代谢产物,是该代谢过程中至关重要的限速酶。能够抑制IDO活性的小分子IDO抑制剂,通过阻碍色氨酸代谢,逆转由于IDO表达失控造成的肿瘤免疫耐受,恢复机体免疫系统对肿瘤细胞的识别清除功能,达到抑制肿瘤生长的作用。针对IDO研发小分子肿瘤免疫治疗药物是近年来肿瘤免疫治疗研究的热门方向之一。
炎性体是由多种蛋白质组成的复合体,而Nod样受体蛋白3 (Nod-like receptor protein 3,NLRP3)则是其中研究得最为透彻和广泛的,发现的激活剂是最多的,可以被多种细菌成分、病毒DNA、RNA和各类分子激活,在机体固有免疫系统中发挥着重要的作用,感染、应激、组织损伤等方式均可被NLRP3感知进而激活后抵御外来病原体或引起的炎症反应。
NLRP3 炎症小体活化异常与人体多种疾病如 2 型糖尿病、阿尔兹海默病、慢性肾脏疾病和肿瘤的发生发展密切相关。有研究表明,NLRP3炎症小体在调节肠道内稳态及建立固有免疫反应中起着重要作用,所以,NLRP3炎症小体的活化异常与结肠炎以及肠癌的发生发展有不可忽视的关系,利用IDO1小分子抑制剂的免疫治疗结肠炎及肠癌的方法成为新的研究思路,值得我们深入研究其作用机制。
- 研究目的
本实验在一定理论基础上,通过动物实验即AOM/DSS结肠炎癌小鼠,检测小鼠肿瘤微环境中结肠相关指标的表达水平,从而探究IDO1抑制剂与NLRP3 炎性小体活化的关系,以及IDO1抑制剂如何调控 NLRP3 的表达来缓解结肠炎或抑制肠癌肿瘤细胞的生长。
3.研究意义
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