一、研究主要意义和目的
NF-kappa;B inducing kinase（NIK） 是nuclear factor-kappa;B（NF-kappa;B）非经典通路中非常重要的调节激酶，也是MAP3K14成员。在NF-kappa;B非经典通路中，与IKK1共同参与前体蛋白质p100 转化为p52的过程。基因小鼠模型发现NIK在免疫系统的调节和骨骼微环境中扮演重要的角色。在休止细胞中，NIK不断地被E3连接酶和蛋白酶体降解。然而，负调节蛋白的变异会导致NIK的积累，从而导致NF-kappa;B通路的异常。并且，越来越多的证据表明，NIK和血液肿瘤和实体瘤的发生有关，例如，多发性骨髓瘤和黑素瘤[1]。因此，NIK是一个非常有希望的治疗靶点，用于治疗自体免疫的紊乱和血液癌症[8]。
1. NIK的结构
人类的NIK氨基酸序列中包含947个残基[2]。在氨基酸序列中，主要有四个区域组成(见图1)，主要由四个区域组成：N-端TRAF3结合区域、负调节区域、中央的丝氨酸/苏氨酸激酶域以及C-端非催化区域。其中，负调节区域分为两个模体（超二级结构）：亮氨酸拉链区和脯氨酸富集区，而且这两个区域缺失会增加催化能力。N-端的TRAF-binding motif，对于调节NIK数量水平非常重要。TRAF-binding序列的缺失会导致NIK的积累，与多发性骨髓瘤的发展有关 [3]。
与大多数蛋白激酶类似， NIK催化区域的结构主要由一个铰链区连接两个叶状结构区。其中，N-端包含五个反向平行的beta;折叠和一个alpha;-螺旋， C-端主要由alpha;-螺旋组成。连接两个叶状区域的铰链区则是ATPgamma;S的结合位点。
NIK活性区域的与其他丝氨酸/苏氨酸的激酶的活性构象相似。其重要的片段有Lys-429和Glu-440形成的盐桥（in helixalpha;C）、the catalytic base、DFG序列中金属螯合部位（Asp-534）和Asn-520。
ATPgamma;S的结合模式与其他蛋白激酶与核苷酸的结合模式相似：腺嘌呤环通过两个氢键作用与铰链区连接，在ATP结合位点可见Mg2 [2]。
2.NIK抑制剂
2.1十字孢碱(Staurosporine)
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