Syk激酶抑制剂的设计与发现文献综述

 2023-01-04 09:01

一、课题研究的背景及意义

蛋白酪氨酸激酶（PTK激酶），是一类催化ATP上gamma;-磷酸转移到蛋白酪氨酸残基上的激酶，能够催化多种底物蛋白质酪氨酸残基磷酸化，在细胞生长、增殖、分化中占有重要角色。Syk作为一种非受体型蛋白酪氨酸激酶，广泛存在于造血细胞、淋巴细胞、成纤维细胞以及血管内皮细胞中，是一个在信号转导过程中重要的影响因子，影响钙离子的游走、有丝分裂激活蛋白酪氨酸酶（MAPK）反应等，并在细胞分化、增殖和扩散等过程中起作用。

研究表明，Syk基因的表达缺失会导致B淋巴细胞、T淋巴细胞活化障碍，丧失对异常细胞的监测作用，导致肿瘤的生成和转移。例如，类风湿性关节炎(rheumatoidarthritis，RA)是一种涉及全身多个关节的自身免疫性疾病，以0.005%~0.05%的年发病率在增长。在RA发病机制中，Syk参与多条信号转导过程。例如B淋巴细胞发展和抗原受体信号转导，T细胞发展和抗原受体信号转导，Fc受体信号转导等。这表明在RA进程中的所有关键性步骤，Syk抑制剂都可以干扰，从而可以成为与皮质激素类药物类似的广效药物，治疗RA。另外对于肿瘤细胞，特别是B淋巴细胞的不受控制的生长，一部分是由Syk酶介导，而Syk是异常B淋巴细胞的生长和存活机制的信号。可以通过抑制Syk来减少此信号，因而异常的B细胞不能再增值。同时Syk与前B淋巴细胞发展和成熟有关，可能放大B淋巴细胞抗原受体信号，而这可能是一些B细胞淋巴瘤存活的重要机制。

Syk作为免疫受体的关键介质在炎性细胞如B细胞、肥大细胞、巨噬细胞中表达，这些免疫受体包括免疫球蛋白Fc受体和B细胞受体（BCR），与过敏性和抗体介导的自身免疫性疾病密切相关，因此干预Syk对治疗这些疾病大有益处，包括风湿性关节炎、哮喘、过敏性鼻炎、淋巴瘤、白血病、恶性上皮肿瘤、肿瘤转移等等。因此，Syk在免疫细胞信号的转导过程中发挥着关键作用，可能成为肿瘤治疗的很有希望的新靶点。

二．国内外研究现状

目前已经进行了一些Syk抑制剂的研究，并进行了结构修饰。对活性较好的骨架类型进行整理，下文为骨架化合物的基本结构及活性修饰位点总结,化合物的化学结构在附件中。

1.吲哚-2-酮类骨架中，R1、R2、R3为活性修饰位点。R1为磺酰胺基取代时，活性明显较高，可视为活性必须基团。R2、R3引入亲水性基团之后，细胞实验的EC50值改善，这主要是因为提高了水溶性。R3多为甲氧基取代。此类羟吲哚化合物目前主要用于Syk激酶抑制剂的药效团模型的建立，寻找新的抑制剂类型。

2.1,6-萘啶类骨架，X=N,Y=C时活性最好；R5、R7对活性的影响较大，其中5位的氨基烷基胺结构是活性必须基团，且链中C数目在3~4为好。7位芳香基团为活性必须基团，且为对位取代时活性较好。

3.2,4-二氨基嘧啶-5-甲酰胺骨架，此类型骨架通过高通量筛选（HTS）得到，R1的氨基烷基胺被-H、-CH3、-Ph等取代活性丧失，其中烷基的数目在2~4活性相当，末端-NH2是活性必须基团。

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