开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
1.研究课题：
靶向Keap1-Nrf2 蛋白-蛋白相互作用小分子抑制剂的ROS激活前药的设计、合成及生物活性评价
2.研究目的：
氧化还原平衡是维持人体稳态的重要因素。人体常常会受到内源性和外源性亲电物质的侵袭，这会使细胞处于产生活性氧如超氧根（O2-·）和活性氮如过氧亚硝酸根（ONO2-），持续的高水平的活性氧和活性氮会使细胞处于氧化应激状态，导致氧化还原失衡，继而引发炎症。大量研究证明氧化应激引发的炎症，伴随着体内众多疾病的发生和发展。据国内外众多文献报道，Keap1-Nrf2-ARE信号通路是细胞抗氧化，维持细胞稳态的关键通路。生理稳态下，Keap1介导Nrf2的泛素化，促使其在蛋白酶体中降解。氧化应激状态下，Keap1失活，Nrf2与Keap1解离, 进入到细胞核中，与ARE结合，上调细胞保护因子的表达，最终保护细胞。它能够诱导众多细胞保护蛋白如谷胱甘肽合成酶的表达，维持细胞稳态，达到抗炎的目的。为了提高药物的选择性，需要开发新的概念，在炎症组织中选择性激活的靶向前药是一种可应用于此的潜在的策略。目前，绝大多数的Nrf2激活剂属于亲电性试剂，主要通过共价结合Keap1上的半胱氨酸激活Nrf2。这种激活模式的不可逆性和弱选择性是该类药物开发的潜在隐患。因此，靶向Keap1-Nrf2 蛋白蛋白相互作用开发可逆的、具有高亲和力的竞争性抑制剂，成为了目前Nrf2激活剂研究的主流方向。基于这样的背景，本课题提出、设计和合成能够被高水平活性氧（ROS）特异性激活的靶向前药，可有效释放活性药物Keap1-Nrf2 蛋白-蛋白相互作用（PPI）小分子抑制剂。
3.研究内容
“前药”即是前体药物或是药物的前体，现今，前药的含义是指药物经过化学合成方法修饰，将活性药物的活性官能团保护起来达到钝化、稳定药物物理化学性能的目的，通过给药进入体内到达目的位置后通过物理、生物和化学作用能释放出原来的活性药物。前药策略能有效地提高药理活性化合物的物理化学性质、生物制药学性质、药物代谢动力学性质。
活性氧（ROS）是在氧化应激下产生的具有高活性的物种，它与组织的生长和老化有着紧密的联系。活性氧（ROS）是细胞氧化的不可避免的后果。 ROS在调节生物和生理过程中起着至关重要的作用，过量的细胞内ROS通常会导致氧化应激几种典型疾病的阳离子，如癌症，炎症和动脉粥样硬化。因此，ROS响应型DDS因其有前景的应用而广受欢迎在一系列生物医学研究中，因为有效载荷仅在靶细胞或细胞中释放过量产生ROS的组织。活性氧物种包括过氧化氢、次氯酸、羟基自由基、超氧阴离子和单线态氧等。与正常的细胞相比，炎症组织中ROS的浓度是增高的，过度产生的ROS会导致氧化还原失衡、氧化应激和细胞损伤，而这些过程又与癌症、心脑血管疾病以及神经退化等疾病紧密相关。这使得ROS成为理想靶标，用于特异性激活的前药设计。
基于前期文献调研，已知化合物DDO-1002是一种被广泛认可的具有生物活性的Keap1-Nrf2-ARE通路小分子抑制剂。但由于DDO-1002中含有两个羧基，导致其极性面积较大，因此其跨膜活性必然不够理想。因此，本课题计划设计一种可被高水平ROS特异性激活的前药，使用硼酸酯基团作为ROS的响应基团，用香豆素作为可消除断裂的链与药物Keap1-Nrf2 PPI抑制剂DDO-1002的羧基连接，以钝化其活性并优化其理化性质，使其在保持足够的生理活性的前提下，获得更好的体内代谢性质，改善其在体内的吸收，分配，代谢和排你泄。目标化合物的硼酸基团能在高ROS 条件下被还原，释放出药效团DDO-1002和香豆素。香豆素的另一个重要作用是作为荧光报告基团，当香豆素上硼酸酯基团被ROS活化后，发生基于电子转移的1,6-消除使得酯键断裂而释放出DDO-1002，同时释放香豆素荧光。
4.成果要求：
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