靶向活化的JAK抑制剂的设计与合成文献综述

 2022-12-24 05:12

拟研究或解决的问题：

  1. 通过计算机辅助药物设计，组合化学，高通量筛选等方法得到好的先导化合物。
  2. 对得到的先导化合物进行优化，以解决其ADME/T以及靶向等问题。

文献综述：

摘要：

Janus激酶（JAKs）属于细胞内酪氨酸激酶家族，在与炎性疾病的发病机理有关的许多细胞因子的信号传导中起重要作用。由于JAK与细胞因子超家族的细胞内结构域相关联，因此难以被现有技术水平的生物制剂靶向。活性氧（ROS）水平升高可导致有害的氧化应激，这是慢性炎症，包括类风湿性关节炎（RA）等自身免疫性疾病发病机制的核心组成部分。在病理条件下，细胞外H2O2浓度大幅升高，这种增加的H2O2浓度可以潜在地用作ROS敏感前药的位点选择性药物递送的刺激物。这种前药的开发已经成为可能提高药物靶选择性的新方法。

正文：

JAK是细胞内酪氨酸激酶家族，在许多细胞因子受体的信号传导过程中起着枢纽的作用【1】。JAK在先天性和适应性免疫以及造血功能中发挥关键作用，使其成为许多治疗适应症的有吸引力的目标【2】。因此，自从在20世纪90年代早期发现它们以来，JAK已经稳定地成为新药的目标【3】。

致病性炎症状态通常涉及T细胞和B细胞对自身抗原的耐受性的破坏，导致自身免疫反应，而细胞因子通过协调细胞间通讯即信号转导在炎症反应中起到重要作用。细胞因子通过多种受体超家族发出信号【4】，蛋白激酶是这些受体超家族信号转导途径中的关键参与者【5】，因此靶向这些激酶的分子往往可以调节炎症反应。

JAK与I类和II类受体超家族的受体亚单位的细胞内结构域相关。I类受体均以具有共同的四螺旋结构的方式结合配体并且在细胞外共享共同的WSXWS基序，并且尽管在细胞内发散，但具有保守的膜近端区域以与JAK缔合。II类受体结合干扰素和IL-10家族，并且在结构上与I类受体相关【6】。当细胞因子与其受体结合，诱导受体亚基的聚合时激活JAK，这使得与每个亚单位相关的JAK相互靠近并磷酸化，从而导致信号转导子和转录激活子（STAT）蛋白的激活和磷酸化。磷酸化的STAT二聚体转移到细胞核并于其调节的目的基因结合【5】。特殊的是，JAK/STAT通路周围没有已知的代偿途径，这使得JAK的作用显得尤为重要。此外，通过I类和II类受体信号转导的许多细胞因子参与自身免疫性疾病的发病机制【7】，增加JAK作为药物靶标的吸引力。

目前已经有生物制品明确的证明了抑制细胞因子活性在治疗炎症类疾病中的好处【8】，但缺陷是许多患者不愿意进行生物制剂给药所需的静脉注射。由于JAK酶与I类和II类细胞因子超家族的细胞内结构域相关联，因此它们不能容易地被具有现有技术水平的生物制剂靶向，但可以通过具有适当物理化学性质的小分子来获得和抑制。小分子药物具有的一个潜在优势是可以口服给药，这增加了小分子JAK抑制剂的吸引力。

类风湿性关节炎（RA）是一种常见的自身免疫性疾病，其特征是慢性滑膜炎症【9】。口服，皮下或静脉注射的低剂量甲氨蝶呤治疗（LD-MTX）一直是RA的标准治疗方法，但许多患者的治疗疗效并不能让人满意，患者常常出现几种显著的不良反应特别是胃肠道毒性，还有肝毒性，嗜睡，疲劳，结核，肝和肺纤维化，肾功能不全，贫血和中性粒细胞减少【10】。目前最好的替代方案是使用MTX和生物制剂的组合疗法，然而这种疗法花费极高并且会出现新的副作用【11】。因此，改善RA疗法的功效和安全性势在必行。

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