抗TNFα Fab的PEG修饰研究文献综述

 2023-02-20 07:02

一、实验背景

在早期单抗为鼠源性的，人体免疫系统也会将其视为异源蛋白，产生相应抗体将其清除。随着基因工程技术的发展，单抗已经从鼠源化抗体渐渐过渡到人源化抗体以及完全人源化抗体。

全球单抗中增长势头强劲的品种里几种TNF-alpha;抗体都名列前茅。国外现有的抗TNF-alpha;抗体如依那西普，英夫利昔，阿达木单抗在自身免疫性疾病领域应用广泛，都是超过50亿美元年销售额的超级重磅药物。

对TNF-alpha;抗体的仿制也一直是单抗领域的研究热点，2013年6月28日，英夫利昔单抗的生物类似药Remsima（Inflectra）成为了首批在欧洲获准上市的单抗类生物类似药。

Fab抗体和全抗单克隆抗体作为生物药的候选品种，一个重要的差别是由分子量大小的差异带来的药物半衰期的差异。为了弥补小分子抗体半衰期的不足，有研究尝试连接一种聚合物分子到Fab片段上，增加其在体内的半衰期。通常20kD-40kD分子量大小的聚合物可使偶联的药物更多地留在血液循环中。这种聚合物分子可以是化学合成的聚合物，如直链或、支链的聚乙二醇（PEG）、聚丙二醇、聚乙烯。

一些国外的研究表明，偶联后的产物有溶解性更好、稳定性较高、对蛋白酶有抗性、作用时间长、血药浓度平稳的优点。目前对Fab抗体采用定点修饰的方法是在其铰链区的半胱氨酸残基上用PEG分子修饰，由于这个位点远离抗原结合位点，对抗体亲和力的影响可降到最低。而且在这个位点用1或2个25kD的PEG分子定点修饰Fab抗体后，Fab抗体亲和力可得到100%的保留。而且在此处定点修饰，得到的产物均一，非常有利于生产的扩大化。R. Blake Pepinsky等用20KDa的马来酰亚胺PEG对Li33 Fab进行PEG化，采用还原-氧化法可以使修饰率达80%以上。可见用PEG分子修饰Fab抗体，不仅对药物的生产便利，药物半衰期得到延长，对抗体的亲和力也有很好的保留。

二、实验目的和意义

肿瘤坏死因子-alpha;( tumor necrosis factor-alpha, TNF-alpha;) 是免疫系统中一种重要的炎性介质和促炎性细胞因子，TNFR信号通路可以介导细胞凋亡和炎症反应，在炎症和对损伤反应中起着重要作用。TNF-alpha;在自身免疫性疾病如类风湿性关节炎(Rheumatoid arthritis，RA)和炎症性肠病中水平上调，起着重要作用。

本课题选择全人源抗TNF-alpha;抑制剂抗体作为研究分子，在前期已经得到了TNF-alpha;亲和力的全人源Fab抗体品种，对做得Fab抗体进行PEG定点修饰从而得到高效表达纯化的、半衰期延长的、高活性全人源PEG-抗TNF-alpha; Fab抗体，为全人源抗TNF-alpha; Fab抗体项目的进一步开发奠定基础。

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