HDAC-4天然产物抑制剂的虚拟筛选研究文献综述

 2022-12-27 11:12

开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）

1.课题的研究意义

组蛋白去乙酰化酶(HDACs）是一类含Zn2 的同源蛋白酶，通过对组蛋白氮端氨基酸残基进行去乙酰化，调节组蛋白的乙酰化水平，调控基因表达，该过程与肿瘤的发生具有密切的关系。

组蛋白去乙酰化酶的过度表达，使DNA更紧地缠绕在组蛋白上，从而导致这些DNA不易被基因转录因子接触。结果导致与细胞分化、细胞周期阻滞、肿瘤免疫、受损细胞凋亡等有关的蛋白的表达受到抑制。这些因素都会促使癌症肿瘤的发展。组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACIs

)能有选择性地恢复这些癌症抑制因子和其它抗癌基因的表达，还可以间接地抑制血管生成因子的表达，帮助阻断对肿瘤的血液供应。现如今HDACIs 被认为是治疗多种疾病包括癌症的一种潜在的治疗方法。几个HDACIs 药物已被 FDA 批准为抗癌药物，比如 SAHA。SAHA 可以抑制大量的HDAC 亚型，但是不能作为良好的药理学应用，在临床上也有很大的局限性。因此，发现新型、药理活性更高的 HDACIs 具有重要的意义。

2.课题的国内外研究状况

组蛋白去乙酰化酶抑制剂按照结构可分为异羟肟酸类、短链脂肪酸类、环肽类、其他类。[1]到目前为止，在哺乳动物细胞中共发现18个HDAC 的亚型，根据与酵母菌HDAC 序列的相似性，也分为4 类。第Ⅰ类HDAC 包括HDAC1、HDAC2、HDAC3和HDAC8，与酵母菌Ｒpd3 蛋白相似; 第Ⅱ 类HDAC 包括HDAC4、HDAC5、HDAC6、HDAC7、HDAC9 和HDAC10，与酵母菌Hda1 蛋白相似; 第Ⅲ类与酵母菌的转录抑制因子Sir2 序列相近;第Ⅳ类只有HDAC11 一种。其中Ⅰ、Ⅱ和Ⅳ类为Zn2 依赖型，Ⅲ类HDAC为保守的尼克酰胺腺嘌呤双核苷酸依赖型。[2]

广州生物院组利用计算机辅助药物设计原理和合理药物设计的方法成功设计合成了新型组蛋白去乙酰化酶I型选择性抑制剂。该先导化合物对HDAC1和HDAC9的选择性是天然largazole的10倍。这为进一步研究具有选择性的组蛋白去乙酰化酶抑制剂提供了非常好的模型。与此同时，各国的药学工作者利用计算机辅助药物设计的方法，结合已有的药理活性数据，合成了一系列HDAC抑制剂的类似物，并总结出了部分HDAC抑制剂的构效关系，为进一步研究合成新颖、高效、稳定的HDAC抑制剂指明了方向。相信在未来的几年内会有更多的具有显著抗肿瘤效果与临床应用前景的HDAC抑制剂不断问世。

3.课题的研究内容及操作程序

本次将对HDAC-4天然产物抑制剂的虚拟筛选研究。组蛋白去乙酰化酶酶-4(HDAC-4）是其中的一个重要成员，HDAC-4 在卵巢细胞中的过表达能够促进 STAT1 的去乙酰化和癌细胞的存活HADC-4 会表现出明显的组织特异性，能够抑制特定类型的细胞分化，HDAC-4在小肠和结肠的增殖区表达，能够在体内和体外下调肠道细菌的分化过程.[3]

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