从天然产物库中筛选新型冠状病毒抑制剂开题报告
药物制剂 16402024 姜淑怡
- 选题背景
2020年１月，我国科学家鉴定出一种新型冠状病毒，即2019新型冠状病毒（2019-nCoV），由此揭示了这种引起国内外广泛关注的传染性病毒性肺炎的元凶。随后，世界卫生组织（WHO）将这种新型冠状病毒正式命名为SARS-CoV-2，由其引发的疾病称为2019冠状病毒病（corona virus disease 2019，COVID-19）[1]。目前，COVID-19已在世界大部分国家和地区扩展和蔓延， 确诊与死亡人数在不断增加，因此，研发安全有效、具有临床应用价值的抗冠状病毒药物刻不容缓。
- 研究现状
据国家卫生健康委员会发布，SARS-CoV-2 主要的传播途径是呼吸道飞沫传播和接触传播，传播速度快，传染性极强，潜伏期较长，感染后可引起严重的呼吸道疾病。目前，临床尚无抗 SARS-CoV-2感染的特异、有效的治疗方案，多数治疗药物的选择都来自于以往SARS等感染的临床治疗经验[2]。且鉴于SARS-CoV-2具有潜伏周期长、传染性强、人群普遍易感的特点，以及目前没有特效药能较好地治疗其引起的COVID-19，因此增加对该病毒分子生物学水平的认知并寻找对该病毒有抑制作用的可能药物具有很大意义。
- 文献综述
天然产物又称次级代谢产物，是动物、植物、昆虫、海洋生物和微生物体内的组成成分或其代谢产物，以及人和动物体内许许多多内源性的化学成分。 天然产物具有结构多样性和生物活性的多样性，天然产物及其衍生物在以往的疾病治疗中发挥了非常重要的作用，也是当今药物研发过程中最具潜力的资源之一。它主要包括蛋白质、多肽、氨基酸、核酸、各种酶类、糖类、生物碱、挥发油、黄酮、萜类、苯丙素类和抗生素类等天然存在的化学成分。
虽然近些年来合成药物仍然占据主导地位加上生物医药的飞速发展，但是基于天然产物的药物开发仍有重要地位。有数据表明，1981-2002年间开发的877个小分子药物中，有49%的小分子来源于天然产物、半合成的天然产物或者是基于天然产物的结构衍生出的化合物。天然产物之所以在当今药物开发中仍然扮演着不可替代的作用是由于天然产物即次级代谢产物的演变更加符合生物活性的规律，许多天然产物被证实能和药物一样直接到达细胞内的受体位点。根据天然产物库来筛选靶标或者酶蛋白抑制剂是应急药物研发的首要环节，我们常运用虚拟筛选技术用的辅助手段：
虚拟筛选技术(virtual screening)是一种基于分子对接技术的数据库搜索方法，计算机辅助药物设计的核心技术之一，主要运用于针对酶、蛋白等已知三维结构受体的小分子抑制剂筛选。分子对接的最初思想起源于100年前Fisher E提出的'锁和钥匙模型'，即受体与配体按照空间结构的匹配而相互识别[3]。在库中所有分子完成了对接计算之后，根据其相互作用及结合能，对对接的分子进行打分，即可从中找出与靶标分子结合的最佳分子。虚拟筛选的目标是从大量的小分子库中，发现具有成药性的先导化合物，降低实体实验筛选化合物数量，缩短研究周期，节约研究经费。
中国药科大学生命科学与技术学院冯迪、刘湲等人通过计算机虚拟筛选技术，利用Discovery Studio 2.5和GOLD 3.0平台，从一个含有上千个的天然产物分子的化合物库里进行虚拟筛选，最终得到6个可能具有金属beta;-内酰胺酶NDM-1(B1类）抑制活性的化合物结构[4]。并且成功对NDM-1型MBLs抑制剂进行了活性筛选。经过体外试验验证这些分子对靶标蛋白的抑制活性，最终确定了3个对NDM-1靶标蛋白具有较好活性的抑制剂。
天津医科大学李煜等人成功筛选出潜在的CDC25B抑制剂通过用基于分子对接的计算机辅助药物设计的方法[5]。运用Hypogen方法研究CDC25B抑制剂。并运用cost分析、测试集预测和Fisher检验用来验证该模型的可靠性。之后运用hypo-1-CDC25B对来自ZINC数据库中的所有小分子进行筛选，得到符合药用规则的26个化合物，通过对这26个化合物进行分子对接得到6个对接得分高的化合物。结果显示：通过分子对接研究，精选发现6个化合物具有较好的亲和力。这一结果将有助于发现治疗癌症的强有力的先导化合物以供随后的实验研究。
四、总结与展望
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