普仑司特处方工艺研究文献综述

 2023-01-03 08:01

一、实验背景

目前，全球至少有3亿哮喘患者，中国哮喘患者约3000万[1]，且近年来全球哮喘患病率呈逐年上升的趋势。2010年我国八个省市进行的全国支气管哮喘患病情况及相关危险因素流行病学调查（CARE研究结果显示，我国14岁以上人群哮喘患病率为1.24%，其中，北京市（1.19%）和上海市（1.14%）的哮喘患病率分别较2000-2002年的数据（北京0.48%、上海0.41%）增加了147.9%和190%[2-4]。

哮喘是由多种细胞包括嗜酸性粒细胞、肥大细胞、T淋巴细胞、中性粒细胞、平滑肌细胞、气道上皮细胞等及细胞组分参与的气道慢性炎症性疾病。其临床表现为反复发作的喘息、气急、胸闷或咳嗽等症状，常在夜间及凌晨发作或加重，多数患者可自行缓解，同时伴有可变的气流受限和气道高反应性，随着病程的延长可导致一系列气道结构的改变，既气道重塑。哮喘是一种异质性疾病，具有不同的临床病程和治疗反应。目前治疗哮喘药物主要是舒利迭和信必可，同为吸入型糖皮质激素（ICS）和长效beta;2受体激动剂的复方药物。在GINA2018及中国哮喘防治指南中，均建议这种复方制剂作为中、重度持续性哮喘的首选药物。白三烯调节剂是一类新型的哮喘治疗药物，包括半肤氨酸白三烯1受体阻断剂 (如普仑司特、孟鲁司特、扎鲁斯特) 和5-脂氧合酶抑制剂 (齐留通) 。半肤氨酸白三烯1受体阻断剂能够阻断气道平滑肌和其他细胞上的半肤氨酸白三烯1受体，抑制Eos的释放，减少变应原，对支气管具有轻度舒张作用。5-脂氧合酶抑制剂则能能够阻断白三烯合成。白三烯调节剂具有很高的安全性和很好的耐受性，目前，尚示见与此类药物有关的不良反应报道，但齐留通具有一定的肝毒性，肝功能异常者不建议使用此药，而且用药过程中要严密监测肝功能[5]。白三烯调节剂主要对阿司匹林敏感的哮喘患者作用明显，对其他哮喘患仅有轻度的缓解支气管哮喘的症状、改善肺功能和降低哮喘发作频率的作用。而且，其作用弱于小剂量吸入型糖皮质激素。因此，白三烯调节剂主要作为辅助治疗药物。研究显示，白三烯调节剂作为辅助用药可有效降低中、重度哮喘患者吸入型糖皮质激素的使用剂量[6-8]。而普仑司特（pranlukast）是1995年上市的抗哮喘药物，属于白三烯受体阻断剂类。

普仑司特是疗效仅次于ICS、可用于长期哮喘治疗的药物，适用于轻度哮喘、中重度哮喘（需配合其他药物使用），依从性优于ICS。普仑司特由日本小野公司开发，上市剂型为胶囊剂,每粒胶囊含普仑司特水合物112.5 mg，口服给药剂量为每次2粒，tid。1996年在欧洲和美国注册。1999年11月日本批准了新适应症过敏性鼻炎[9]。特点：毒性极低，口服给药LD50大于2000mg/kg；对LTC4，LTD4，LTE4均有明显抑制作用，其对LTD4（引起支气管收缩的主要成分）的抑制作用更优；适应症：阿司匹林哮喘、运动型哮喘、伴有过敏性鼻炎的哮喘；极低不良反应发生率；对肝药酶活性无影响，耐受性好，目前未发现药物相互作用问题。但普仑司特具有强粘性，属难溶性药物（1.210-3mg/ml），高渗透性（cLogP (BioLoom 5.0)=5.06），据生物药剂学分类系统（BCS），普仑司特属于第Ⅱ类药物，口服生物利用度低，限制了其临床应用[10]，主要通过提高普仑司特的溶出速率来进行剂型设计。例如：制成可溶性盐，药物微粉化，制成无定形药物，加入适量表面活性剂，固体分散体技术，制成注射制剂等。

因此，研究者对普仑司特的剂型设计主要在提高其溶出特性和解决其高粘性的问题。专利US5876760公开了一种通过喷雾干燥糖、水溶性聚合物以及表面活性剂的纯水悬浮液制备喷雾干燥颗粒的方法。喷雾干燥糖可以包裹普仑司特以固体结晶的形式存在，表面活性剂主要用于提高悬浮液中普仑司特的润湿性和分散性。虽然普仑司特的高粘性问题得到解决，但由于其低溶解度问题未得到解决，使之生物利用度依然很低。专利CN200610141074.2中提供了一种由普仑司特、水溶性聚合物、表面活性剂组成的喷雾干燥颗粒的制备方法，其中颗粒中普仑司特的平均粒度为0.5-20m。该专利创新之处在于通过微粉化普仑司特，后用表面活性剂和水溶性聚合物表面修饰后，解决了普仑司特的高粘性和低溶出度的问题，提高了生物利用度[11]。专利201310748575.7提及了一种普仑司特的固体分散体制备方法。将普仑司特加入含表面活性剂的二氯甲烷-甲醇溶液中，通过加热使其完全溶解，溶液加入已熔融的水溶性聚合物通过喷雾干燥或真空干燥等方法干燥溶剂，溶出度得到有效的提高[12]，但同时也涉及了有机溶剂潜在毒性问题，而且溶解普仑司特需要大量有机溶剂，增加成本，并给喷雾干燥带来复杂化问题，进而导致工业化大生产困难。专利CN201110108008.6提及了一种普仑司特的小容量注射制剂制备方法，将普仑司特和醇类溶剂、碱性组分（使其转变为可溶性盐）完全溶解并充分混合均匀，再加入适当附加剂等制备可供使用的注射制剂[13]。

综合以上专利情况，可得，对普仑司特的高粘性和溶出缓慢的解决方法通常是喷雾干燥、固体分散体、制备注射制剂等方法。喷雾干燥工艺虽然生产效率高、干燥过程迅速、且可以在较大范围内改变操作条件以控制产品的质量指标（粒度分布、湿含量、 生物活性、溶解性、色、香、味等），但设备复杂，一次投资大，且热能消耗极大，不符合持续发展的需求。而固体分散体引入了大量的有机溶剂，会对环境造成一定的危害，不符合制药理念要求。而注射制剂对病人的依从性低，使用极不方便。因此，本人对普仑司特的剂型设计主要着手在提高病人的依从性、优化处方、简化工艺流程方面。

二、实验目的和意义

哮喘特效药普仑司特，其原研药有三个关键质量属性：粒径、高粘度、难溶性。对其关键质量属性进行处方前研究、处方筛选、工艺开发、工艺放大及影响因素四个方面的研究。通过优化处方和工艺，使得普仑司特更适合生产需要。最后进行工艺放大的影响因素研究，考察在高温、高湿、光照条件下的胶囊外观、胶囊增重、溶出度，为长期试验条件、制剂贮存条件的选择提供依据。

三、实验内容

1.文献调研普仑司特原料药的理化性质、药代动力学及原研药Onon胶囊的处方、制备工艺，并进行处方分析。从中了解到其原料药三个关键质量属性：粒径、高粘度、难溶性。

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