4-（4-氨基苯基）-3-吗啉酮中基因毒杂质4-(2-硝基苯基)吗啉-3-酮、4-(3-硝基苯基)吗啉-3-酮的分析方法验证文献综述

 2023-02-07 05:02

课题名称 4-（4-氨基苯基）-3-吗啉酮中基因毒杂质4-(2-硝基苯基)吗啉-3-酮、4-(3-硝基苯基)吗啉-3-酮的分析方法验证课题性质 基础研究应用课题 设计型 调研综述 理论研究开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）一、研究问题在利伐沙班的合成工艺路线中，4-(2-硝基苯基)吗啉-3-酮、4-(3-硝基苯基)吗啉-3-酮均为起始原料4-（4-氨基苯基）-3-吗啉酮的潜在基因毒性杂质，在本次课题中，我们将使用高效液相色谱法，建立合适的杂质检测分析方法。

根据中国药典的药品质量标准分析方法验证指导原则[1]，对该分析方法进行详细的验证，验证内容包含专属性、检测限与定量限、线性和范围、准确度、精密度、溶液稳定性等。

二、研究手段:高效液相色谱法本课题中采用的色谱柱为Agilent ZORBAX Eclipse Plus C18 4.6100mm，3.5um。

结合待测物质的结构性质，溶剂和流动相pH为弱酸性。

检测器为紫外检测器。

在实验过程中，可以通过调整梯度洗脱起始有机相比例及洗脱程序，延长待测物质与固定相的相互作用时间。

4-(2-硝基苯基)吗啉-3-酮和4-(3-硝基苯基)吗啉-3-酮均为硝基取代芳香类化合物。

按照ICH M7指导原则[2]，其每日摄入量应小于等于1.5mu;g，通过查阅其相关使用说明书中的用法用量，可知本品每日可接受的最大剂量为30mg，由此可计算4-(4-氨基苯基)吗啉-3-酮中杂质限度为50ppm，同一批次的4-（4-氨基苯基）-3-吗啉酮样品单个杂质需要符合规定且小于规定限度值的30%。

从用药安全的目的出发，我们在4-（4-氨基苯基）-3-吗啉酮中对4-(2-硝基苯基)吗啉-3-酮和4-(3-硝基苯基)吗啉-3-酮进行控制，规定单个杂质限度均不得过0.005%，杂质总量不得过0.005%。

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