苯并咪唑-4-甲酰胺衍生物的合成
一，研究背景
苯并咪唑类（结构见图一）化合物是一种含有两个氮原子的芳香杂环。它的这种特殊结构,可以与生物体内的酶和受体等形成氢键,与金属离子配位以及发生疏水-疏水和P-P相作用等[1]。因此无数研究者致力于苯并咪唑类化合物的合成与应用。化工方面，苯并咪唑缓蚀剂在工业部门中的各种换热设备、传热设备和冷却设备的水垢清洗中得到了广泛的使用。医药领域，人们利用苯并咪唑类化合物广泛的生物活性，研发出多种药物，用于临床治疗，例如组胺受体拮抗剂阿司咪唑和咪唑斯汀，可以治疗过敏性鼻炎;质子泵抑制剂奥美拉唑和雷贝拉唑，用于治疗胃溃疡;替米沙坦和坎地沙坦等抗高血压药; 阿苯达唑、奥苯达唑等抗寄生虫药。此外，苯并咪唑类化合物还可以具有抗真菌、抗病毒、抗癌、镇痛等活性。研究人员多致力于对临床治疗已有部分产品的不断修饰，希望改进现有品种的结构，以获得高活性、低毒性的新品种[2]。
该类化合物作为抗癌药物同样具有很大的开发潜力,近年来有关苯并咪唑类化合物抗癌活性的研究也非常活跃。苯并咪唑类化合物的抗癌活性主要体现在其可以被设计成PARP-1抑制剂。临床上，一方面，PARP抑制剂与其他放疗或化疗类药物的联合应用，以达到降低用药剂量和增强疗效的作用[3]。肿瘤细胞 DNA 修复基因的过表达引起 DNA 损伤后修复并最终导致了耐药性的产生，以致化疗失败[4]。而PARP抑制剂可以阻滞 DNA 损伤修复，造成 DNA 损伤累积，最终杀死肿瘤细胞;增加细胞对其他内外源 DNA损伤因子的敏感性;抑制血管生成;增强正常细胞的免疫力，从而抵抗癌细胞的入侵[5]。所以PARP抑制剂可以与细胞毒药物联合放化疗增敏。另一方面，已有报道表明PARP-1 抑制剂单药对乳腺癌易感基因( breast cancer susceptibility gene，BRCA1/2) 突变乳腺癌和卵巢癌细胞的杀伤效应，提示 BRCA1/2突变可能是 PARP-1 抑制剂的重要分子靶标[6]。BRCA1/2 基因（Breast Cancer susceptibility gene）称为乳腺癌易感基因，为抑癌基因，可以通过基因重组，修复双链损伤的DNA，对细胞的生存发展具有重要作用。但对于BRCA缺陷肿瘤细胞，PARP-1抑制剂能阻断单链DNA损伤修复，同时BRCA缺陷使得修复损伤的双链DNA 功能丧失，最终导致肿瘤细胞死亡。基于这一机理, PARP-1抑制剂对BRCA缺陷性肿瘤更敏感。如此一来, PARP-1 抑制剂也可单独使用, 治疗BRCA缺陷性肿瘤,如BRCA缺陷乳腺癌和卵巢癌等。
目前，在PARP-1 抑制剂的研发中, 苯并咪唑类化合物是研究最多且较成熟的一类。它们具有分子量小、活性高等优点。酰胺基借助分子内氢键起固定成环的作用，锁定化合物中胺甲酰基构象, 模拟烟酰胺在 PARP-1 结合腔中结合所需的 s-trans 构象，结合于 PARP-1 的 NAD 结合腔, 产生生物活性[7]。研究者在苯并咪唑的基础上又设计并合成了许多分子。其中，化合物AG-014376在联合用药试验中，可将TMZ 和拓扑替康的疗效分别提高 2.8和2.9倍，对于临床上降低用药剂量和减少耐药性很有意义。对苯并咪唑的 2-位进行取代，又得到了酶活性和细胞活性优秀的化合物A-620223 / ABT-472和A-966492，在 MX-1 人乳腺癌移植模型中与顺铂联用时的增敏效果非常明显。2000 年 White 等[8]设计合成了 2-芳基苯并咪唑甲酰胺类化合物。其构效关系研究结果显示,与未取代、甲基取代或者三氟甲基取代的化合物比较, 2-苯基取代化合物抑制活性显著提高(6~23 倍)。基于苯并咪唑的母体结构，研究者进行大量合理的设计及化合物合成，测试活性后发现该类化合物中 C-4 位胺甲酰基是活性所必需的，当替换为羧基或者成仲酰胺时活性降低或丧失。另外,苯并咪唑环N-1位被取代时活性也降低或丧失。结合已有的研究结果，发现苯并咪唑-4-甲酰胺衍生物可以作为PARP抑制剂的一大来源。
2014年12月19日美国食品和药品管理局( FDA) 批准阿斯利康的奥拉帕尼（Olaparib）上市，2016年12月20日美国食品和药品管理局( FDA) 批准Clovis的Rucaparib上市。还有多数PRAP抑制剂已进入临床试验阶段，部分已取得可喜的临床数据，Niraparib、Talazoparib、Veliparib 都已进入临床三期的研究，并都在临床上都表现出显著的效果。其中Veliparib为苯并咪唑类结构的小分子口服PARP抑制剂，具有活性高、选择性好等特点，并于2016年获美国FDA孤儿药资格认定。
图一：苯并咪唑及几种PARP抑制剂结构式
二，研究目的
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