3-(1,2,5-噁二唑-3-基)丙酸衍生物的合成文献综述

 2023-02-17 09:02

当前,癌症已成为人类致死的主要原因之一,2012年中国癌症发病人数为306.5万,约占全球发病的五分之一,死亡人数为220.5万,约占全球癌症死亡人数的四分之一。预计到2030年,全世界因癌症死亡的人数将攀升至1310万[1]。因此,癌症已成为必须高度重视的公共卫生问题。人体的免疫系统负责保卫机体健康,其中T细胞在肿瘤的监控和杀伤中起着至关重要作用。然而肿瘤细胞能通过多种机制来抑制T细胞的抗肿瘤活性,从而逃避免疫系统的攻击。在临床上,可以通过提高T细胞的活性来治疗肿瘤。目前,基于T细胞的肿瘤免疫治疗已经取得巨大的成功,具有广泛的应用前景。但是现有的治疗方法只对部分病人有效,并表现出一定的副作用。因此药物化学家致力于开发新的肿瘤免疫治疗药物来改善疗效并让更多的病人受益,提高患者生存质量。色氨酸是人体内的一种必需氨基酸,用于合成一些蛋白质和生物活性中间体。而吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)是一种分解色氨酸(tryptophan)的重要酶,可分为吲哚胺2,3-双加氧酶1(IDO1)和吲哚胺2,3-双加氧酶2(IDO2)。其中IDO1广泛分布于体内组织中,在多种肿瘤细胞中表达,介导肿瘤诱导的免疫抑制。IDO1可局部降解色氨酸,钝化免疫系统的肿瘤监视作用及防止肿瘤排斥。肿瘤细胞及特定类型免疫细胞利用该机制限制抗肿瘤免疫反应[2]。针对该酶的特异性抑制剂,具有治疗肿瘤的巨大潜力。因此,IDO1成为重要的抗肿瘤免疫疗法的小分子调控靶点,目前已有3个IDO1抑制剂进入临床研究(D-1MT、NLG-919、INCB-24360),尚未有药物上市。

正常状态下,IDO在机体内的表达水平较低,主要聚集在外周和核心组织中表达,如胎盘、肺、小肠、大肠、结肠、脾、肝、肾、胃和脑中。IDO也可以在大量的髓系细胞(如树突状细胞、单核细胞、巨噬细胞)和某些肿瘤细胞株中经g-干扰素(IFN-g)诱导产生[3]。除此之外还分布于眼前房、胃肠道粘膜、附睾以及胎盘等免疫豁免组织中。IDO是肝脏外唯一的可以使色氨酸发生分解代谢的氧化还原酶。色氨酸在体内的代谢途径包括5-羟色胺和犬尿氨酸,其中通过5-羟色胺途径发生代谢的比例非常小(约5%),主要是通过犬尿氨酸途径进行代谢的(gt;95%) [4]。犬尿氨酸代谢途径流程为:首先色氨酸(tryptophan)被氧化为N-甲酰-L-犬尿氨酸(N-formyl-L-kynurenine),该过程可以通过三种含亚铁血红素的双加氧酶中的任何一种来完成,即:吲哚胺2,3-双加氧酶1或2(IDO1或IDO2)或色氨酸2,3-双加氧酶(tryptophan 2,3-dioxygenase,TDO)[3],该步反应是犬尿氨酸代谢途径的限速步骤。生成的N-甲酰-L-犬尿氨酸通过犬尿氨酸甲酰胺酶(formamidase)催化的脱甲酰基反应生成L-犬尿氨酸(L-kynurenine,KYN),该中间体可以经三种不同的酶催化发生进一步的代谢。第一种是L-犬尿氨酸经过犬尿氨酸氨基转移酶(kynurenine amino transferases,KATs)催化转化为犬尿喹啉酸(kynurenic acid,KYNA);第二种是经犬尿氨酸3-单加氧酶(kynurenine 3-monooxygenase,KMO)氧化可以产生3-羟基L-犬尿氨酸(3-hydroxy-Lkynurenine)。该代谢产物可发生进一步代谢,最终代谢为黄尿酸(xanthurenic acid);第三种是经犬尿氨酸酶(kynureninase)氧化裂解中间体生成邻氨基苯甲酸(anthranilic acid)。邻氨基苯甲酸可进一步转化为2-氨基粘康酸(2-aminomuconic acid)、吡啶甲酸(picolinic acid),喹啉酸(quinolinic acid)和终产物NAD 。研究表明,正常状态下,色氨酸的代谢与机体的炎症反应以及胎儿免受母体免疫排斥有关,但在肿瘤组织中,色氨酸的过度消耗会引起T淋巴细胞等的生长阻滞,因此色氨酸的犬尿氨酸代谢途径是导致肿瘤细胞发生免疫逃逸的重要原因。针对该作用机制,其研究策略往往是通过抑制色氨酸限速酶的活性,进一步控制L-犬尿氨酸(L-kynurenine,KYN)的表达水平,从而阻止免疫逃逸,最终达到癌症的治疗目的。

基于IDO的作用机制,且由于 IDO1在体内组织和多种肿瘤细胞中广泛表达,因此,选取IDO1作为研究靶点。一直以来1,2,5-噁二唑类衍生物备受药物化学家和生物化学家的重视,该结构类型衍生物具有广泛的生物活性,在医学、农业和材料等领域有着广泛的应用前景。本课题在文献调研基础上,以1,2,5-噁二唑呋咱类IDO1抑制剂INCB-24360[5]为先导化合物(目前处于三期临床研究),对1,2,5-噁二唑结构进行修饰[6-7],在3位引入丙酸侧链基团,设计并计划合成4个(图1)新型1,2,5-噁二唑类化合物期望发现一些具有较好抑制IDO1活性的新型化合物。

参考文献

[1] 翁艳军.抗肿瘤药物研发现状及发展趋势.2015科技产业发展与建设成就研讨会

[2] 谢启超,王玲俐,朱波,陈正堂.吲哚胺2,3-双加氧酶在肿瘤局部免疫耐受中的作用. 医学研究生快报. 2008, 21(1): 73-75.

[3] Yuasa, H. J.; Takubo, M.; Takahashi, A.; Hasegawa, T.; Noma, H.; Suzuki, T. Evolution of vertebrate indoleamine 2,3-dioxygenases. J.Mol. Evol. 2007, 65(6): 705714.

[4] Amy B. Dounay; Jamison B. Tuttle; Patrick R.Challenges and Opportunities in the Discovery of New Therapeutics Targeting the Kynurenine Pathway. J. Med. Chem. 2015, 58(22): 87628782.

[5] Eddy W. Yue; Brent Douty; Brian Wayland; Michael Bower; Xiangdong Liu; Lynn Leffet; Qian Wang; Kevin J; Bowman,Michael J; Hansbury; Changnian Liu; Min Wei; Yanlong Li; Richard Wynn; Timothy C; Burn; Holly K; Koblish,Jordan S; Fridman,Brian Metcalf,Peggy A; Scherle; Andrew P. Combs. Discovery of Potent Competitive Inhibitors of Indoleamine 2,3-Dioxygenase with in Vivo Pharmacodynamic Activity and Efficacy in a Mouse Melanoma Model. J Med Chem. 2009, 52(23): 73647367.

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