开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
炎症是一种十分常见而又重要的基本病理过程, 具有血管系统的活体组织对损伤因子的防御性反应都称为炎症. 炎症反应与多种疾病的关系密切, 如皮炎、屑病、系统性红斑狼疮等. 例如系统性红斑狼疮是于基因的改变, 引起表皮增生, 从而引起一系列炎症反应. 所以, 治疗炎症对于上述疾病的治疗具有重要用. 研究表明, 体内各类炎症反应和细胞内 cAMP 的摩尔浓度有关. cAMP 和 cGMP 对于细胞活动起着重要的调节作用, 其浓度的调节主要是由核苷酸环化酶的合成和磷酸二酯酶(PDEs)水解作用之间的平衡来决定。环核苷酸 cAMP 和 cGMP 是细胞内重要的第二信使,在各种细胞外信号包括激素、自体活性物质和神经递质引起的生物学反应中起重要作用。 磷酸二酯酶(PDE)是一个催化 cAMP 和/ 或 cGMP 水解的超家族。 PDE 是细胞内降解环核苷酸的唯一途径 , 对调节这类第二信使的细胞内水平起关键作用。 PDE 家族有 11 个不同的成员, 即 PDEs 1～ PDEs 11, 在不同的组织和细胞中有不同的表达。 cAMP可抑制免疫和炎症细胞的多种功能。 在这些细胞中,cAMP-特异性的 PDE4 是主要的 PDE 形式, PDE4 抑制剂能增加 cAMP 的水平, 且在各种动物模型中表现出抗炎作用。磷酸二酯酶(PDEs)具有水解细胞内第二信使环磷酸腺苷(cAMP)和环磷酸鸟苷(cGMP)的功能. 细胞内cAMP 或 cGMP 含量的下降会造成这些第二信使所传的生化作用失常. PDEs 有 11 个亚型, 它们在人体内分布广泛, 其生理作用涉及多个研究领域. 尤其是亚型之一的 PDE-4 在炎症细胞中的作用明显, 它能选择性水解 cAMP. cAMP 浓度下降从而诱发诸如哮喘、抑郁症、银屑病、炎症等疾病. PDE-4 又可以分为 4 个亚型(PDE-4A、 B、 C、 D), 其中 PDE-4A 在炎症细胞中表达强烈. 因此, 抑制 PDE-4A 的活性对炎症疾病的治疗有很大帮助。目前已有多种 PDE-4 抑制剂进入临床使用, 包括非选择性抑制剂茶碱和选择性抑制剂如洛利普兰、罗氟特、西洛司特、阿普斯特等, 用于治疗炎症相关性疾病, 上述药物全部为口服药物, 不能进行局部使用.Crisaborole是 2016 年上市的第一个外用非固醇类治疗特应性皮炎的药物, 市场前景广阔. 因此, 以Crisaborole 为先导化合物, 设计一系列新的 PDE-4 外用药物, 具有重要的临床意义研究表明， PDE-4 有 3 个活性区域, M 区(含有金属离子)、 S 区(溶剂填充口袋)和 Q 区(由谷氨酰胺酸、苯丙氨酸和异亮氨酸组成), PDE-4 抑制剂通过和这 3 个活性区域结合, 从而增加 cAMP 的浓度水平, 治疗炎症、 哮喘以及其他病症.
在过去的 10～ 15 年间, 由于 PDE4 抑制剂对各种炎症疾病(包括哮喘、COPD、关节炎、Crohn 氏病和多发性硬化症)的潜在用途, 开发这类药物一直是各家制药公司研究的热点。世界排名前 20 名的制药公司以及许多小的制药公司几乎都瞄准 PDE4 进行研究。但是, 目前开发中的 PDE4 抑制剂在临床试验中有不良反应, 主要表现为恶心及呕吐。 已进入临床研究阶段的第1 代 PDE4 抑制剂如 rolipram 和 piclamilast 由于明显的致吐作用而中断研究。 数个第 2 代 PDE4 抑制剂, 如 GlaxoSmithKline 公司的西洛司特(Ariflo)和 Altana 公司的罗氟司特(Roflumilast), 目前已进入临床验证的。 然而仍有恶心呕吐的不良反应, 使它们的临床使用剂量受到限制。 PDE4 家族有 4 个亚型, 第 1 代和第 2 代 PDE4 抑制剂不能区别PDE4 的各种亚型。 已有一些重要的进展使我们能更好理解各种亚型的作用, 可能代表第 3 代 PDE4 抑制剂的方向。 这类 PDE4 亚型选择性抑制剂可能使药物的致呕吐作用减少而又保持抗炎活性。
最近研究进展表明:PDE4B 可能在炎症细胞的功能方面发挥重要作用, 而 PDE4D 则可能与 PDE4 抑制剂诱导呕吐有关。 因此, 与目前同时抑制4 种亚型的PDE4 抑制剂相比, 对 PDE4B 亚型有选择性抑制的药物可能是更好的抗炎候选药物。PDE4B 选择性抑制剂应当有降低呕吐的潜力,并同时保持其抗炎活性, 它们可能代表第3 代PDE4 抑制剂的开发方向。 目前已知 PDE4B 和 PDE4D 水解催化部位的晶体结构, 这可能有利于 PDE4 亚型选择性抑制剂的药物分子设计。 但是, PDE4 的 4 种亚型的序列同源性非常高,并且 PDE4B 和 PDE4D 催化部位的晶体结构也非常相似。对 PDE4 的亚细胞定位、与其他信号分子的生理联系已越来越清楚, 也已经知道在 PDE4 调节过程中通过磷酸化调节起重要作用。 该磷酸化调节基本上定位在 PDE4 蛋白的N-端区。 不同的 PDE4 亚型有不同的 N-端区。 将来的研究可能是以特异的 N 端结构为靶点作为发现 PDE4 亚型选择性抑制剂的新途径。 而且, 在 PDE4B 的变异体中, 应当PDE4B2, 而不是其他类型的 PDE4B , 是主要的 PDE4 分子类型, 至少在嗜中性粒细胞、单核细胞和 T 细胞中是如此。 令人感兴趣的是, 在各种组织(包括脑组织)中, 白细胞内PDE4B2 的表达是最高的, 提示 PDE4B2 可能是抗炎药的特异靶点。
PDEs同工酶分布在不同的组织具不同的生功能, 选择性PDEs抑制剂可特异性作用于不同的同工酶而 发挥不同的作用。 所以 PDEs成为药物开发很有吸引力的作 用靶点, 在心血管、生殖、抗炎、免疫等诸多领域涉及到 PDE 同工酶家族, 而且随着分子生物学、生物化学、药理学的研究 发展, PDE同工酶被细分为若干家族及次亚家族, 药物可高特 异性作用于某靶点, 而大大减少毒副作用。 对于选择性 PDEs 抑制剂的研究, 目前大多处于基础实验研究阶段, 临床实验也 取得了很好的效果。而新的家族、亚家族成员也在不断发现, 家族成员之间的差异也逐步达到能够精细的定位, 这预示药理工作在此将拥有一个更艰辛而又前景无限的未来 。
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