脂肪酸酰胺水解酶（FAAH）抑制剂的设计与合成文献综述

 2022-12-27 11:12

开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）

随着社会经济的发展，生活节奏的加快，各种疼痛、焦虑，炎症，糖尿病，心血管疾病严重威胁着人类的健康。对脂肪酰胺水解酶的抑制，能使内源性脂肪酰胺信使脂质分子的浓度水平显著升高，从而治疗这些疾病。

生物体内具有许多具有生物活性的脂肪酰胺信使脂质分子（ＦａｔｔｙＦＡＡｓ），脂肪酰胺水解酶（Ｆａｔｔｙａｃｉｄａｍｉｄｅｈｙｄｒｏｌａｓｅ，ＦＡＡＨ）是他们的主要催化水解酶。ＦＡＡＨ活性抑制即可以使体内内源性脂肪酰胺水平升高，达到镇痛、抗炎、协调运动机能的目的，在过去数十年间，具有ＦＡＡＨ抑制活性的大量化合物也得到报道，但是到目前为止，还没有成功上市的ＦＡＡＨ抑制剂，关键的原因就在于其选择性与抑制效率无法兼顾。因此新型的ＦＡＡＨ抑制剂需要被研究合成。

大麻（Ｃａｎｎａｂｉｓ），作为最早被人类所认识和使用的植物之lsquo;，可用于缓解疼痛和痛性痉挛，抗焦虑、腹泻等疾病的治疗，也是目前滥用最多的成瘾性药物。迄今为止，已发现近６０多种大麻素，大麻素可与体内的大麻素受体（Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄｒｅｅｐｔｏｒ，ＣＢｒｅｃｅｐｔｏｒ）相结合，产牛一系列生理药理效应，现在己经发现２种大麻素受体：大麻素受体Ｉ型（ＣＢｌ）和大麻素受体ＩＩ型（ＣＢ２）。除天然存在的大麻素外，研究发现体内也可以合成和分泌大麻素物质，被成为内源性大麻素（Ｅｎｄｏｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ，ｅＣＢ）。脂肪酰胺信使脂质分子（Ｆａｔｔｙａｃｉｄａｍｉｄｅ，ＦＡＡｓ）对大麻素受体ＣＢｌ（Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄｒｅｃｅｐｔｏｒ）和ＣＢ２有激动作用，常被称作内源性大麻素。这些具有牛物活性的内源性脂肪酰胺信使脂质分子主要包括花牛四烯酸乙醇胺（Ｎ—ａｒａｃｈｉｄｏｎｏｙｌｅｔｈａｎｏｌａｍｉｄｅｏｒａｎａｎｄａｍｉｄｅ，ＡＥＡ，安南得迈），油酰乙醇胺（０１ｅｏｙｌｅｔｈａｎｏｌａｍｉｄｅ，ＯＥＡ），棕榈酸乙醇胺（Ｎ—ｐａｌｍｉｔｏｙｌｅｔｈａｎｏｌａｍｉｄｅ，ＰＥＡ），硬脂酸乙醇胺（Ｎ．ｓｔｅａｒｏｙｌｅｔｈａｎｏｌａｍｉｄｅ，ＳＥＡ），Ｎ．花生四烯酰基牛磺酸（Ｎ—ａｒａｃｈｉｄｏｎｙｌｔａｕｒｉｎｅ，ＮＡＴ），Ｎ一花生四烯酰基多巴胺ｍ—ａｒａｃｈｉｄｏｎｏｙｌｄｏｐａｍｉｎｅ，ＮＡＤＡ）以及其它脂肪酸酰胺类和乙醇胺类分子[1]。脂肪酰胺水解酶（Ｆａｔｔｙａｃｉｄａｍｉｄｅｈｙｄｒｏｌａｓｅ，ＦＡＡＨ）是一种内膜酰胺信号家族蛋白酶，它是生物体内许多具有生物活性的脂肪酰胺信使脂质分子（Ｆａｔｔｙａｃｉｄａｍｉｄｅ，ＦＡＡｓ）的主要催化水解代谢酶[2]。最初发现的脂肪酰胺水解酶是由Ｓｃｈｍｉｄ和他的同事们在肝脏中发现的Ｎ一酰基乙醇胺的氨基水解酶。这种水解酶可以将Ｎ一酰基乙醇胺（ＮＡＥ）水解生成脂肪酸和乙醇胺[3]。１９９６年，Ｃｒａｖａｔｔ等将此酶克隆出来，将其命名为脂肪酰胺水解酶（ＦＡＡＨ）酶[4]。脂肪酰胺水解酶主要分布在微粒体及线粒体的膜上[5]。人体中的脂肪酰胺水解酶酶含有５９７个氨基酸，分子量为６３ＫＤａ。人、小鼠、大鼠及猪来源的脂肪酰胺水解酶的氨基酸序列之问的同源性为８０％[6]。脂肪酰胺水解酶出现在多种组织中，包括头、肠、肝、睾丸、子宫、肾、眼睛、脾和肺等[7]。在大脑中，脂肪酰胺水解酶在不同区表达程度也不lsquo;样，在苍白球区域和海马区活性最强，而在脑髓中活性最差；在免疫系统中，脂肪酰胺水解酶活性由淋巴细胞和巨噬细胞表达[8,9]。

哺乳动物的脂肪酰胺水解酶可以分为三个区：一个Ｎ．端跨膜转运区，一rsquo;个丝氨酸．甘氨酸富集区和一个富含脯氨酸的活性位[10]。ＦＡＡＨ的结构允许底物同时进出细胞膜和细胞隔室。ＦＡＡＨ的催化中心是Ｓｅｒ２４１丝氨酸残基，Ｓｅｒ２１７和Ｌｙｓｌ４２可与Ｓｅｒ２４１构成催化三联体位点用来催化底物。在此基础上，有学者提出了这样的催化机制：Ｓｅｒ２４１的羟基经Ｓｅｒ２１７．Ｌｙｓｌ４２传递质子而活化，亲核进攻酰胺的羰基，形成四面体中间态，氨基部分接受Ｌｙｓｌ４２．Ｓｅｒ２１７传递的质子而离去，同时原底物酰胺当中的酰基部分与Ｓｅｒ２４１形成酯基，在水分子的参与下水解成酸，同时Ｓｅｒ２４１恢复活性，进入下一轮的水解过程。

迄今为止，脂肪酰胺水解酶的结构已被广泛研究，己报道包括ＦＡＡＨ．ＭＡＦＰ（ＰＤＢ：１ＭＴ５）、ＦＡＡＨ－ＯＬｌ３５（ＰＤＢＩＤ：２ＷＪ２）、ｈ／ｒＦＡＡＨ－ＰＦ７５０（ＰＤＢ：２ＶＹＡ）等在内的多个蛋白晶体，其中使用较广泛的晶体模型是ＦＡＡＨ—ＯＬｌ３５[11].以此模型为基准，ＦＡＡＨ的结合空腔可划分为３个区域：Ｓｅｒ２４１所在的富含亲水性氨基酸残基的空腔称为胞浆出口（ｔｈｅｃｙｔｏｓｏｌｉｃｐｏｒｔ，ＣＰ），结合脂肪酸链的疏水区域称为脂肪酸链结合区（ｔｈｅａｃｙｌ．ｃｈａｉｎｂｉｎｄｉｎｇｐｏｃｋｅｔ，ＡＣＢＰ），推测与生物膜与部分结合的空腔被称为接膜入口。通过基因敲除或者药物抑制剂使ＦＡＡＨ失活，均能使内源性ＦＡＡｓ的浓度水平显著升高，表明ＦＡＡＨ是水解ＦＡＡｓ的主要酶[7]。ＦＡＡＨ抑制能够起到止痛、抗焦虑和抗抑郁的功效，ＦＡＡＨ敲除的老鼠在角叉藻聚糖引起的四肢水肿炎症和二硝基苯磺酸引起的肠炎炎症反应均得到减轻，与年龄相关的心肌机能障碍和炎症基因表达也得到减弱[12]。以上这些情况表明，抑制ＦＡＡＨ就能够使痛觉减退、炎症减轻和心脏功能增强。

在过去数十年中，脂肪酰胺水解酶抑制剂已经被大量的报道。迄今为止，可以分为以下五类：１．底物类似物类抑制剂；２a-酮杂环类抑制剂；３．氨基甲酸酯类抑制剂；４．脲类抑制剂：５．其他类抑制剂。在充分查阅、调查前人研究成果的基础上，本次实验利用计算机辅助药物设计技术，建立药效团模型，利用药效团模型对国外的小分子化合物库进行虚拟筛选，通过与ＦＡＡＨ酶的分子对接，对粗筛所获得的小分子化合物的活性进行打分评价并参考已发表的ＦＡＡＨ抑制剂结构，设计出两端具有芳香环结构，中间以含有酯键或酰胺键的碳链进行连接的母核结构，通过对此类母核的逆合成分析，在优化反应条件和减少反应步骤的基础上，合成一系列的化合物，然后用质谱，核磁等仪器对化合物进行鉴定和表征。最后通过测定合成化合物的体外ＦＡＡＨ酶活性来进一步研究合成化合物的构效关系，进而为发现具有更高活性和选择性的ＦＡＡＨ抑制剂奠定基础。

[1] Seierstad M, Breitenbucher J G J C. Discovery and Development of Fatty Acid Amide Hydrolase (FAAH) Inhibitors[J], 2009, 40(11): 7327-43.

[2] Pillarisetti S, Alexander C W, Khanna I J D D T. Pain and beyond: fatty acid amides and fatty acid amide hydrolase inhibitors in cardiovascular and metabolic diseases[J], 2009, 14(23-24): 1098-1111.

[3] Schmid P C, Zuzarte-Augustin M L, Schmid H H J J O B C. Properties of rat liver N-acylethanolamine amidohydrolase[J], 1985, 260(26): 14145-9.

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