XY的抗肿瘤作用及免疫调控相关机制研究文献综述

 2023-01-09 06:01

XY是一种植物种子的天然抗菌肽类群中的植物防御素,实验中,我们主要研究了XY对S180荷瘤小鼠肿瘤生长的抑制作用以及XY的抗肿瘤作用,并进一步通过研究XY给药对小鼠胸腺脾脏的重量变化的影响及T细胞亚群CD4 、CD8 单阳性及双阳性细胞分布的变化情况研究其调节小鼠免疫功能的作用机制。结果显示XY对荷瘤小鼠移植瘤生长具有明显的抑制作用,给药结束后,三种不同浓度100mg/kg、50mg/kg和25mg/kg静脉注射的XY对小鼠S180肉瘤移植瘤的抑瘤率达65%和58%和42%;在进行免疫调控相关机制的研究中,在灌胃及腹腔给药后,免疫抑制组小鼠胸腺及脾脏指数较模型对照组明显向空白对照组的胸腺及脾脏指数正常值恢复,且给药后T细胞CD4 、CD8 单阳性细胞亚群数量明显升高,显示其对免疫T细胞的成熟分化具有显著的促进即调节作用。

肿瘤治疗一直是困扰国内外医学界的一大难题,传统的治疗方法主要有肿瘤切除手术、放疗、化疗等,这三种方法对肿瘤的治愈率以及病人术后存活时间却并不理想,且对人体生理机能有一定的损害,可能引起病人致残、生活质量下降等一系列的不利影响。同时,由于目前尚未找到肿瘤细胞与正常组织细胞在代谢上的根本差异,所以,任何破坏、杀死癌细胞的药物同样也会破坏、杀死或抑制正常的组织细胞,特别是那些增生较快的正常组织细胞。另外,抗药性的出现更为肿瘤治疗带来了很多困难。近年来,随着肿瘤病理学、分子生物学、细胞生物学、肿瘤免疫学、基因组学等相关学科的飞速发展,出现了诸如诱导分化和凋亡等的治疗手段,这些治疗手段从基因序列、蛋白分子及端粒酶等方面治疗肿瘤,在肿瘤治疗的道路上进行了有益的尝试,也表现出巨大的潜力,对以往的肿瘤治疗模式提出了新的挑战。因此,从机制入手,寻求一种肿瘤治疗的新方法,可能才会是攻克肿瘤的希望。

动物经过数亿年的进化直到脊椎动物阶段出现了渐为完整的免疫系统,而植物在与各种病原的共进化过程中亦发展了自身的防御系统。随着对植物抗病性的概念及植物防御机制的不断认识 ,人们发现它与动物的免疫应答有着众多的对应性。抗菌肽是近年来发现的广泛存在于自然界的一类阳离子抗菌活性肽,其是生物体内经诱导产生的一类具有生物活性的小分子多肽,是宿主免疫防御系统的一个重要组成部分。自从Steiner等于1981年发现抗菌肽后,引发了人们对昆虫天然免疫研究的浓厚兴趣,并导致多种不同种属来源抗菌肽的发现,并将这一研究扩展到了昆虫以外的生物。抗菌肽能作用于、真菌、寄生虫、癌细胞甚至是薄膜病毒。而绝大多数抗菌肽对哺乳动物正常细胞无害,并且其杀菌机理与传统抗生素完全不同,被认为是一种天然抗生素而备受青睐。随着研究的不断深入,越来越显示出其在医药学相关领域的独特应用价值。早期研究工作证实,抗菌肽能够针对不同的微生物具有直接抗菌活性,而后的研究也表明抗菌肽在宿主体内免疫调节方面也具有广泛的功能,对机体的感染和炎症反应都有重要的影响。

而众所周知,炎症与肿瘤的关系是肿瘤机制研究中的一项重要内容,一些特定形式的慢性炎症有向癌症转变的倾向,这些炎症有的是由微生物感染所引起的(如幽门螺杆菌之于胃癌和胃黏膜淋巴瘤),有的是由自身免疫疾病造成的(如与结肠炎有关的癌症),还有一些则是由不明原因的炎症导致的(比如前列腺癌)。发炎是绝大多数肿瘤组织微环境的重要特征之一,即使对于那些与验证进程并不存在病理学联系的肿瘤亦是如此。

近来的研究对联系炎症与肿瘤在细胞和分子水平的通路给予了新的解释。有两条通路连接了炎症和癌症。在内部通路中,不同级别的癌基因被激活,从而使与炎症相关的程序得到表达,这使得炎症微环境得以建立。在外部通路中,炎性条件则推动着癌症的发展(比如大肠炎相关的肠道癌症)。在内部与外部通路的交叉点上的关键组织者有转录因子(如NF-kB;Stat3; HIF),细胞因子(如TNF)以及趋化因子等。因此,炎症是肿瘤微环境的关键组成部分,且是一个药物介入治疗的靶点。

促进血管生成/免疫抑制(M2样)表型的肿瘤相关巨噬细胞的极化以及非正常、不充足的血管灌流是恶性肿瘤存在的标志,而免疫抑制则可能造成炎症症状的加深加强。Charlotte Rolny等的研究显示,通过宿主产生的富含组氨酸糖蛋白(HRG)能够抑制肿瘤的生长和转移,同时能够改善化疗的结果。从M2到肿瘤抑制的M1表型,通过肿瘤巨噬细胞的时滞极化富含组氨酸糖蛋白能够促进抗癌抗菌素免疫应答以及血管的正常化。因此,如果我们能够从这个角度入手,通过抗血管生成治疗或是通过药物调控机体免疫系统,对抗肿瘤发生时的免疫抑制情况,并对可能的炎症发生与进展进行干预,则有可从源头切断肿瘤发展的可能性或者逆转炎症向肿瘤的转换,阻断癌症的发生。

在适当条件下,几乎所有的抗菌肽都有广谱抗菌活性,因此,当一些抗菌肽以适当浓度存在时是以直接杀菌的的模式来发挥作用的,但在体内抗菌素浓度较低或生理环境拮抗时,其会以另一种方式(免疫调节)来发挥作用保护机体。Bowdish等就第一次证明了合成的抗菌肽虽缺少抗菌活性,但也能在动物感染模型中起到保护作用,这也就是说抗菌肽的直接抗菌活性不是其功能所必须的。许多最近的研究都已证明,许多抗菌肽在其生理浓度、盐、血清的条件下具有广泛的生物学活性,包括在先天性免疫细胞(嗜中性粒细胞、上皮细胞)中与炎症反应、先天性免疫和适应性免疫相关的活性,在单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞中作为先天性免疫和适应性免疫的沟通桥梁。

抗菌肽能够直接趋化嗜中性粒细胞、单核细胞、肥大细胞和辅助性T细胞,并能够刺激嗜中性粒细胞、单核细胞趋化因子的释放;动员先天性免疫细胞到达感染部位;刺激肥大细胞脱粒释放组胺,随后引起血管通透性增加;增加黏附分子-整合素的表达,并促进非调理性吞噬作用;通过组织纤维蛋白原激活剂抑制限位块的溶解,从而减少细菌的扩散;诱导NO合成酶的释放,增加杀菌速度;促进成纤维细胞的趋化和生长,加速组织和伤口愈合;抑制特定蛋白酶如费林蛋白酶和组织蛋白酶,从而减少组织损伤;促进内皮细胞和伤口愈合部位的血管生成。虽然以上所说都被认为是前炎症反应,可是这与由细菌及其产物(LPS、LTA)引起的典型前炎症反应有所不同。因为抗菌肽还能保护宿主免遭危害性的具有潜在致死效应因素的影响。抗菌肽能够抑制前炎性反应细胞因子(如TNF-alpha;、IL-6)基因的转录,限制细菌产物(如脂多糖、脂壁酸)引起内毒素血症的发生。除此之外,抗菌肽还能组织一些毒性物质的释放以免引起过多的组织损伤和炎症反应,如PR-39能够抑制ROS的产生,BMAP-28能够促使激活/感染的淋巴细胞凋亡等。

综上所述,无论是天然的还是在此基础上合成的抗菌肽都表现出了抗多种病原微生物的潜能,不仅具有广谱抗菌活性,对真菌、病毒、原虫、癌细胞也有一定的杀伤作用,并且还在不断发现其新的活性作用。通过已有的研究成果可知抗菌肽对免疫功能有所调节,并抑制肿瘤的生长和转移。

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