开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
- 研究背景
恶性肿瘤是一种严重危害人类健康的疾病，已有资料表明，多种癌症的发生、发展与酪氨酸蛋白激酶密切相关。成纤维细胞生长因子受体FGFR是近十年来研究比较多的一类酪氨酸蛋白激酶，FGFRs在调控肿瘤细胞的分化、增殖、浸润、转移、血管增生和存活方面发挥着重要的作用。然而FGFR激活突变和过表达与多种癌症的发生发展密切相关，例如乳腺癌、膀胱癌、肺癌、子宫颈癌、多发性骨髓瘤、肝癌和肾癌等。因此，FGFR酪氨酸蛋白激酶抑制剂治疗肿瘤具有重要的价值。
FGFR小分子抑制剂包括非选择性和选择性抑制剂，目前处于FDA临床和临床前研究阶段FGFR抑制剂有数十种。本课题以FGFR作为研究靶点，以成品药物为先导化合物，对其合成工艺进行研究，在此基础上进行创新和全新路线设计，旨在最终合成具有一定生物活性的化合物。
成纤维生长因子／成纤维生长因子受体(FGF/FGFR)调节的信号通路在体内具有广泛的生理作用,可以参与细胞分裂、血管生成、迁移、分化等过程。FGFR激活突变可以导致多种恶性肿瘤如膀胱癌、肺癌、胃癌等,而且FGFR也是目前用于治疗肿瘤的重要的靶标。
RTKs是最大的一类酶联受体，已发现有50多种不同的RTKs家族成员，其中主要包括FGFRs (Fibroblast Growth Factor Receptor，FGFR)、表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptors，EGFRs)、血小板衍生生长因子受体(platelet-derived growth factor receptors，PDGFRs)、血管内皮生长因子受体(vascular endothelial growth factor receptors，VEGFRs)和肝细胞生长因子受体(hepatocyte growth factor receptors，HGFRs)。
成纤维细胞生长因子受体家族(FGFR)属于受体激酶家族，它包括由四种密切相关的基因所编码的四种受体亚型(FGFR-1，2，3 和4)及一些异构分子，它们通过与18种不同的成纤维细胞生长因子(FGF)形成三元复合物，进而引发一系列的信号传导途径，参与调节生物体内的生理过程，如：胚胎发育(embryonic and fetal development)，伤口愈合(wound healing)和血管生成(angiogenesis)等。FGFR下游涉及多条不同功能的信号通路，如下图所示。
与表皮生长因子(EGFR)类似，FGFR信号通路的异常也已成为多种肿瘤重要的成因，具体机制如下图所示。在一项针对210种人类肿瘤细胞518种蛋白激酶基因编码区的研究中，科研人员发现FGFR信号通路包含了最多的非同义突变。近期一项对4853例实体瘤案例的分析表明，FGFR的功能异常发生于7.1%的肿瘤样本中，其中基因扩增、基因突变以及染色体重排分别占比为66%、26%及8%；FGFR1、FGFR2、FGFR3及FGFR4在发病患者中占比为3.5%、1.5%、2.0%及0.5%。另外，FGFR信号通路的激活也会导致一些肿瘤细胞产生对靶向治疗的抗性。因此，FGFR也是靶向药物研发的一个热点领域。本文将对目前已上市的及正处于不同研发阶段的靶向于FGFR信号通路的抑制剂类药物做一简要盘点。
二、研究思路
通过已报道的FGFR小分子共价抑制剂结构为对比，进行me-too研发。通过对以下几种活性好的小分子抗肿瘤FGFR抑制剂进行了概括。
药物名称：AZD4547
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