开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
研究各种化合物对肝细胞低密度脂蛋白受体蛋白水平的影响。人低密度脂蛋白受体（ｌｏｗ ｄｅｎｓｉｔｙ ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＬＤＬＲ）是广泛分布于肝细胞膜表面的糖蛋白，分子量为１６０ｋＤ，由８３９个氨基酸残基组成。研究中发现血浆中低密度脂蛋白的增加是引发动脉粥样硬化的危险因素和导致心血管疾病的根本原因。ＬＤＬ能够结合到肝细胞表面的ＬＤＬＲ上，在ＬＤＬＲ介导的细胞内吞作用下进入肝细胞，从血液中清除，所以ＬＤＬＲ在控制血浆胆固醇水平中起到中枢性的作用。
背景介绍：随着社会现代化的发展，人们的生活质量不断的提高，但是也带来了不利的影响。血脂异常，尤其是饮食中胆固醇含量的升高是导致动脉粥样 硬化和冠状动脉心脏疾病发生的主要因素。据统计，全世界大约每年有1000多万人由于患有高脂 血症而死亡。我国大约有9000万人患有高脂血症，而且随着人们生活水平的不断提高，高脂血症人群也在不断的增多，并有年轻化的趋势。
研究目的：胆固醇含量的降低 能够显著改善心血管疾病患者的心肌缺血症状、缓解心绞痛、改善心脏功能，从而减少心血管疾病的发生。而低密度脂蛋白（LDL）的含量减少，可以起到降血脂和抗动脉粥样硬化的作用。
现有研究部分：1、从血浆中分离低密度脂蛋白，与胆固醇修饰的多药耐药小干扰RNA（形成siRNA/LDL复合物。合成中性条件下即有较好溶解度的N-琥珀酰壳聚糖，并以之为载体，以阿霉素为模型药物，制备siRNA/LDL偶联的阿霉素N-琥珀酰壳聚糖纳米粒，利用LDL的内源性优势和靶向作用，实现siRNA和抗癌药物的有效共转运，增加抗肿瘤疗效。2、研究结果显示天然产物小檗碱(BBR)通过激活胞外信号调节激酶(ERK)途径来上调肝脏低密度脂蛋白受体(LDLR)的mRNA表达从而发挥降低血清胆固醇(CHO)的作用。3、血浆LDL-C水平升高是动脉粥样硬化性心血管疾病最重要的危险因素,国内外血脂异常防治协会均指出以降低血浆LDL-C为首要目标,且目标值越低越好。他汀类作为降低LDL-C的首选药物,在临床中具有显著降低LDL-C,减少ASCVD患病风险的作用,然而不良反应也显现出来,在高危人群和易感人群易诱发肌痛、横纹肌溶解症及糖尿病等。4、温和灸能解除高脂血症大鼠低密度脂蛋白受体的抑制状态,促进肝细胞LDLRmRNA表达,增加LDLR的活性,促进肝脏对LDL的代谢和清除；同时增加肝脏LPL、HL活性,加快血液中脂蛋白的清除,调节HDL的代谢,增加胆固醇的逆转运。从多途径、多细胞靶点调整血脂的代谢,从而干预高脂血症的发生。5、研究苜蓿皂苷对大鼠肝脏及大鼠肝脏细胞(BRL细胞)胆固醇清除和转运途径中关键基因低密度脂蛋白受体(LDLR)、三磷酸腺苷结合盒转运体G5(ABCG5)、三磷酸腺苷结合盒转运体G8(ABCG8)mRNA表达量的影响,从个体和细胞水平初步探讨苜蓿皂苷调控胆固醇清除和转运的分子机制。结果提示,苜蓿皂苷可通过调控LDLR、ABCG5、ABCG8 mRNA的表达来增加肝细胞内胆固醇的清除和转运,从而降低机体胆固醇的含量。6、血液中胆固醇特别是LDL-C浓度的升高是引起动脉粥样硬化和冠心病的最主要危险因素，降低血液胆固醇浓度可明显减少冠心病的发病率和死亡率。体内大部分胆固醇结合于LDL，经肝细胞表面的LDLR代谢和清除。LDLR是位于细胞表面的跨膜受体，其表达受到胆固醇和其它许多物质在转录水平或转录后水平的调控，上调肝脏LDLR的表达是降低血液胆固醇浓度的最主要手段。7、结论依泽替米贝通过上调SREBP-2、LDLR促进肝细胞摄取LDLC。8、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平升高是心血管疾病的主要危险因素。前蛋白转换酶枯草溶菌素9(proprotein convertase subtilisin/kexin type 9,PCSK9)来源于肝细胞,能降解低密度脂蛋白受体,导致肝摄取的胆固醇减少、循环中的LDL-C增多。PCSK9抑制剂能够使肝细胞表面的低密度脂蛋白受体的水平升高,进而结合更多的LDL-C,从而降低血LDL-C的水平。因此,PCSK9成为防治心血管疾病、开发新型降脂药物的热门靶点。9、二十二碳六烯酸（DHA）是一种具有抗癌特性的omega;-3多不饱和脂肪酸。最近，在低密度脂蛋白（LDL）纳米颗粒（LDL-DHA）中包装的DHA在小鼠肝细胞癌（HCC）模型中被证明是有效的。癌症干细胞（CSCs）是肿瘤细胞的一个亚群，对大多数癌症疗法具有抗药性，从而导致肿瘤复发。为了确定LDL-DHA是否对来自人类HCC细胞系和肿瘤携带大鼠的CSCs有效。上皮细胞粘附分子阳性和CD133阴性(EpCAM( )CD133(-)) 从HuH-7和HepG2人类HCC细胞系中分离出CSCs，暴露在不同浓度（1-60 micro;M）的LDL-DHA纳米颗粒中0-72 h。无论采用何种细胞系，LDL-DHA纳米颗粒在暴露48 h后，在40 micro;M的浓度下，对EpCAM( )CD133(-)CSCs的杀伤力达到70-100%，而DHA和LDL单独的细胞毒性作用极小或无细胞毒性。用LDL-DHA纳米颗粒处理EpCAM(-)CD133(-)成年癌细胞(ACCs)也获得了类似的结果。与这些研究结果相一致的是低密度脂蛋白受体的表达和LDL-DHA纳米粒子诱导的脂质过氧化活性和活性氧物种在CSC和ACC种群中的相似水平。然而，在体内实验中观察到对LDL-DHA处理的敏感性差异，其中LDL-DHA纳米粒子处理的肿瘤相对于ACC而言，存活的CSCs比例更高。需要进一步研究LDL-DHA纳米粒子治疗人类HCC。
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