一、综述部分
1. 背景介绍
热休克蛋白（heat shock proteins, Hsps）是机体在应激（病毒感染、缺氧、紫外线照射等）状态下合成的一组蛋白质分子，其中热休克蛋白90（Hsp90）是一种重要分子伴侣蛋白[1]。Hsp90是分子伴侣机制中的关键组成部分，它促进蛋白质折叠并调节蛋白翻译后修饰的稳定性和活性。在细胞周期调控、细胞的存活、激素类受体的成熟以及其他众多的细胞内信号传导过程中，热休克蛋白90（Hsp90）表现出非常重要的生理调控功能，其主要的客户蛋白包括转录因子（例如HIF1alpha;，ATF3和p53），类固醇激素受体（例如雌激素受体，糖皮质激素受体和孕酮受体）和激酶（例如EGFR，B-raf和SRC）[1]。由于在肿瘤细胞中表现出持续的高表达， Hsp90被认为是可以治疗癌症的重要靶标之一。
Hsp90在结构上依赖两个单位的Hsp90单体形成二聚体,并与其他辅助分子伴侣（如Hsp70、Cdc37、Aha1、PP5等）结合后通过水解ATP获取能量，完成分子伴侣循环过程，进而发挥其生物学功能。（图一）。具体作用机制的过程为：首先，Hsp70和Hsp40通过识别和结合未折叠的蛋白质作； 其次，Cdc37和Ahal1将客户蛋白质募集到Hsp90复合物N端并保持Hsp90复合物的负载和激活状态。随后Aha1促进Hsp90催化环中的构象转换，Hsp90N端ATP口袋水解ATP释放能量并折叠客户蛋白。 当蛋白磷酸酶5（PP5）与Cdc37结合Hsp90二聚体时，它使p-Ser13去磷酸化，从Hsp90复合物释放Cdc37 ； 最终，Hsp90通过折叠未成熟的客户蛋白来完成ATP酶循环。
辅助伴侣分子Cdc37对Hsp90的调控过程是动态的：首先，Cdc37的Ser13被CK2（酪蛋白激酶2）磷酸化；其次Cdc37招募并结合未成熟的客户蛋白;最后,Cdc37复合物与Hsp90N 端PPI作用区域结合，将客户蛋白加载到Hsp90复合物上。因此针对Hsp90-Cdc37 的蛋白质-蛋白质相互作用成为了新的抗肿瘤治疗策略。与经典的ATP竞争性Hsp90抑制剂相比，阻断Hsp90-Cdc37 PPI将选择性地阻断特定的蛋白质的成熟（如SRC, EGFR, FYN, Raf-1, AKT1（这些均为肿瘤细胞中过表达并起重要作用的蛋白激酶）），而不是通过阻断其ATP酶活性来影响Hsp90的所有客户蛋白。
图1. 分子伴侣循环作用机制。Hsp40和Hsp70首先向Hsp90募集未成熟蛋白激酶，随后不同的辅伴侣蛋白在不同阶段结合Hsp90以介导激酶的成熟，最终成熟的激酶从Hsp90分子伴侣解离并实现其生物学功能。
2. 靶点结构
如图二示，Hsp90蛋白主要分为三个部分：N端ATP结合区，C端二聚化结合区，中部与各种辅助伴侣因子结合的区域（包括Cdc37）[2]。而Cdc37蛋白功能已知的主要有两个区域：N端客户蛋白结合区（这一部分可被CK2等蛋白因子调节），M端Hsp90结合区。
图二. Hsp90 和Cdc37的结构区域示意图
Hsp90 和Cdc37间的结合模式和蛋白质-蛋白质相互作用如图三示（PDB：2K5B），Cdc37通过N-末端区域与蛋白激酶结合，通过M-末端结构域结合Hsp90的N端[3-6]。Hsp90N-Cdc37M的相互作用涉及来自Cdc37的部分alpha;-螺旋2以及N-Hsp90中的残基100-121。其中既有疏水作用力也有氢键等极性作用力。疏水作用力包括Cdc37的Met 164，Leu 165，Ala 204，Cdc37的Leu 205和Hsp90的Ala103，Ala107，Ala 110，Gly 111，Ala 112，Met 116、Phe120间的相互作用。极性相互作用包括Hsp90的Gln119和Cdc37的Gln208之间的氢键。
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