细胞传感器筛选药物中的遗传毒性杂质文献综述

 2022-12-24 05:12

维生素D作为一种微量营养素，会代谢为对人体健康至关重要的多功能类固醇激素。在全球范围内，维生素D缺乏症是所有年龄段和种族面临的主要公共卫生问题。它已超过铁缺乏症，成为世界上最常见的营养缺乏症。因此，维生素D类药物的开发与应用已成为亟待解决的问题[1]。目前，广泛应用于临床的维生素D类药物主要是阿法骨化醇和骨化三醇，阿法骨化醇需要在体内经肝细胞和成骨细胞中的25-羟化酶羟化后,转化为骨化三醇而发挥作用，无法应用于肝脏疾病患者，相比之下，骨化三醇有更广泛的应用范围。

骨化三醇（Calcitriol）是维生素D3的类似物，是人体内维生素D3最重要的活性代谢产物之一。最早将骨化三醇作为一种药物应用于临床治疗的是瑞士罗氏公司，该药商品名为“Rocaltrol”,于1978年上市。骨化三醇是人体内源性物质，疗效明确，安全稳定，已经被世界卫生组织列为治疗骨质疏松的首选药物之一。

骨化三醇的主要作用是促进钙的肠道吸收和肾小管重吸收，它与作用部位的受体直接结合,并直接抑制甲状旁腺激素（PTH）的合成和分泌,以此调节骨代谢,促进骨形成，可用于治疗骨质疏松，肾性骨病，甲状旁腺功能低下，佝偻病，骨关节炎等[2]。

各种流行病学研究表明，维生素D缺乏症与癌症发病率之间存在病因学联系。维生素D的活性代谢物骨化三醇在体内外均具有有效的抗癌活性。这些抗癌作用是通过调节众多基因的转录来实现的，这些基因通过参与不同的途径来减少肿瘤的发生[3]。据报道，患有慢性非传染性疾病的人，如心血管疾病，Ⅱ型糖尿病，自身免疫性疾病，关节炎和骨质疏松症患者，其NF-kappa;B呈缓慢性升高[4]。NF-kappa;B增强氧化应激和细胞对炎症和损伤的反应 [5]，而骨化三醇抑制NF-kappa;B的表达，从而降低了慢性弥漫性躯体炎症的发生[6,7]。此外，骨化三醇还可以减少细胞增殖并增强细胞分化，这是维生素D抗癌作用的关键[8]。

骨化三醇性质不稳定，对空气和光敏感，光照及高温均会使其异构化而使药效降低，因此，临床使用的药物剂型主要是软胶囊。软胶囊中的主要化学成分是骨化三醇以及辅料中链甘油三酸酯。

骨化三醇在常温下是白色结晶粉末，化学结构如图1所示，略溶于甲醇，乙醇，乙酸乙酯，THF。骨化三醇性质不稳定，遇光照及高温均会发生异构化，产生异构化反式骨化三醇（5，6-trans-calcitriol）及1beta;-骨化三醇（1beta;-calcitriol）[9]。

图1 骨化三醇结构

中链甘油三酸酯（Medium Chain Triglycerides，MCT）是由椰子提取的脂肪油分离出的辛酸（C8H16O2）,癸酸（C10H20O2）等饱和脂肪酸与甘油酯化得到的甘油三酯混合物。常温下性状为无色或微黄色的澄清油状液体。相对于植物油和动物油，MCT是目前氧化稳定性最好的食用油，即使在极高或极低的温度下也非常稳定[10],此外，中链甘油三酸酯与维生素A,D,E等脂溶性维生素相溶性好,故广泛用于药物制剂，作为油性药物的溶剂[11]。

骨化三醇在我国的使用时间尚短，《中国药典》中尚未收录其原料药以及制剂[12]。《美国药典》，《欧洲药典》中也只收录了原料药以及注射剂，而没有骨化三醇软胶囊的相关信息。目前，骨化三醇的含量测定需求主要来源于临床诊断，通常使用试剂盒来完成[13]。试剂盒法虽然简便快捷，但是该方法的准确度和精密度都比较低，难以实现对骨化三醇胶丸中微量成分的准确定量。有文献采用HPLC-MS的方法测定骨化三醇的含量[14]，此方法虽然可以提供非常低的定量限，但是对仪器设备的要求比较高，操作复杂，不易推广。此外，也有文献报道采用核磁共振定量法测定骨化三醇含量，以马来酸为内标，氘代丙酮为溶剂[15]。此方法虽然不需要外标对照品，但仍有很高的检测成本，且对研究人员的要求比较高，不适合大规模样品检测。《英国药典》中虽然记载了骨化三醇原料药以及胶丸的质量控制方法，但是其采用的是正相高效液相色谱法，正相色谱不但选择性差，而且对仪器有特殊的要求，不适合应用于产业化的质量控制。因此，为骨化三醇开发一种操作简便，仪器通用、测定结果准确的含量测定方法是很有必要的。

在对于制剂进行分析时，辅料干扰往往是方法开发的难点。骨化三醇软胶囊采用中链甘油三酸酯作为辅料，虽然确保了骨化三醇的稳定，但是其属于油性基质，流动性差，直接进行液相色谱分析时，会干扰待测成分的测定，造成回收率低等问题。因此，通过一定的前处理步骤，将辅料与骨化三醇分离是很有必要的。

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