开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
一、 研究背景与现状
（一） 研究背景
P2Y14受体（P2Y14R）是G蛋白偶联受体（GPCR）家族的成员之一，几乎在所有细胞和组织类型中都有表达，并介导多种生物学功能，包括血小板聚集、平滑肌细胞增殖和免疫调节等。P2Y14R属于GPCRs亚型中的P2Y受体亚型，P2Y受体存在8个亚型：P2Y1R, P2Y2R, P2Y4R, P2Y6R, P2Y11R, P2Y12R, P2Y13R和P2Y14R。而8个亚型根据细胞信号作用的特定G蛋白类型分为两大类，一类为P2Y1型受体包括：P2Y1R, P2Y2R, P2Y4R, P2Y6R, P2Y11R，通过Gs蛋白激活细胞内的PLC；另一类为P2Y12型受体包括：P2Y12R, P2Y13R和P2Y14R，作用于Gi蛋白抑制腺苷酸环化酶（ACE）的活性，从而减少环腺苷酸（cAMP）的产生。除了这种分类之外，根据与受体结合的核苷酸类型还将8种亚型划分为ADP受体、ATP受体和UDP受体，其中ADP受体有P2Y1R,P2Y12R和P2Y13R，ATP受体为P2Y11R，UDP受体有P2Y4R,和P2Y6R。UTP活化的嘧啶核苷酸受体，P2Y2R为ATP和UTP双受体，而P2Y14R较为特殊，除能够被UDP活化外，还能被UDP-glc以及其他的核苷酸糖活化。19-23
P2Y14受体主要存在于心脏，胎盘，脂肪组织，胃肠道以及外周免疫细胞中，它能够提高小神经胶质细胞的超敏性，中性粒细胞的流动性；增加肥大细胞释放介质和肾闰细胞炎症，并在中枢神经系统中能够抑制星形胶质细胞释放间质金属蛋白酶和肿瘤坏死因子。最近的研究表明，在P2Y14受体基因敲除的小鼠中，P2Y14的拮抗作用具有潜在的治疗糖尿病的作用。还有报道称UDP和UDP-glu调节P2Y14受体与炎症、哮喘等疾病有很大关系。4,24-25
P2Y14受体已被证明与炎症反应有关，其拮抗剂可以产生一系列的抗炎作用，并且具有良好的治疗潜力。1 P2Y14R可以介导UDP-葡萄糖醛酸的反应，还参与肾脏炎症和肥大细胞脱颗粒。11, 12 UDP-葡萄糖是人类P2Y14R的特异性配体，UDP-葡萄糖是一种稳定而有效的促炎介质。2-5目前P2Y14R已被证明与炎症反应有关，而研究表明了UDG -葡萄糖是一种通过与P2Y14R特异性结合激活P2Y14R从而引起相关炎症反应的稳定而有效促炎介质。2, 6-8 P2Y14R拮抗剂能与P2Y14R结合，P2Y14R参与炎症、糖尿病、免疫过程等相关并发症，是一个相当具有吸引力的靶点。研究还发现P2Y14R在收集导管间质细胞(ICs)中特异性高表达，从而介导了肾脏无菌性炎症，而P2Y14R由UDP-葡萄糖激活，UDP-葡萄糖增加了ICs和MDCK-C11细胞中促炎趋化因子的表达。12而研究表明了UDG -葡萄糖是一种稳定而有效的促炎介质，并且通过与P2Y14R的特异性结合引起相关炎症反应。2, 3, 7, 8另外在脂多糖(LPS)诱导的小鼠肺中性粒细胞募集和血小板活化是通过P2Y1R和P2Y14R介导的，血小板活化发生在宿主防御和各种炎症性疾病中，说明了P2Y14R与炎症反应的相关性。13在目前有关P2Y14R与炎症反应的研究中都显示出了P2Y14R拮抗剂在炎症治疗中的良好治疗潜力，P2Y14R是一个非常具有潜力的靶点，因此P2Y14R拮抗剂成为了一个备受关注的研究热点。
（二） 研究现状
由于P2Y14R的三维结构尚未被阐明，因此，通过P2Y12受体的晶体学的同源建模建立P2Y14R虚拟结构，从而指导P2Y14R配体结构的设计。目前基于多种化学结构骨架已经设计出的P2Y14R拮抗剂包括四类结构：二氢吡啶嘧啶类衍生物、2-萘甲酸类衍生物、苯乙炔类衍生物、苯接三唑类衍生物。
图1 目前已报道的四类化学结构的P2Y14R受体拮抗剂
以上是毕业论文文献综述，课题毕业论文、任务书、外文翻译、程序设计、图纸设计等资料可联系客服协助查找。
