开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
【文献综述】
表面活性剂是药品中重要的添加剂,近年来应用广泛。在医药中表面活性剂常被用作药物载体、药物的分散乳化剂、增溶剂、润湿剂、稳定剂、释放剂、吸收促进剂，还有一些表面活性剂可以直接用作治疗药物和杀菌消毒剂。在脂质体、微胶囊、磁性药物制剂等新剂型的配制过程中离不开表面活性剂，在口服、注射及外用药品的各种剂型的配制过程中更离不开表面活性剂。因此，作为药品添加剂使用的表面活性剂在安全性方面也有着更高的要求。目前，使用较多的表面活性剂有泊洛沙姆188，聚氧乙烯蓖麻油，聚山梨酯，脂肪酸山梨坦等。本实验以聚山梨酯80为例，对其构象与致敏性的构效关系进行研究。旨在可以找出导致聚山梨酯80过敏的真正过敏原，在不改变聚山梨酯80作为药用辅料特性的前提下，使其质量与安全性进一步提高。
聚山梨酯 80（Polysorbate 80），化学名为聚氧乙烯 20 油酸山梨坦，其相对分子量约为1309.7，是一种亲水型非离子表面活性剂。由于结构中具有较长碳链结构，故对难溶性药物具有较好的增溶作用。聚山梨酯 80常用作填充剂、乳化剂、稳定剂和增溶剂等[1] 。
由于其被广泛用于化学药物、生物制品和中药注射剂中，在制药工业中具有重要的应用价值，各国药典对其均有收载。其中 USP34/NF29对其最新定义如下[2] ：Polysorbate 80 is a mixture of partial esters of fatty acids, mainly oleic acid, with sorbitol and its anhydrides ethoxylated with approximately 20 moles of ethylene oxide for each mole of sorbitol and sorbitol anhydrides.根据这一定义可知：聚山梨酯 80是以山梨醇及其脱水物为母体结构，以摩尔比约 1:20 的比例与环氧乙烷聚合，再与以油酸为主的脂肪酸进行酯化所得。故其本身即为一种成分复杂的混合物。其标准结构如下：（见附件）
聚山梨酯 80 在临床上应用已有很长历史[3] ，过去人们认为其在药物制剂中仅仅起到赋形剂的作用。但随着药理学研究逐渐深入，且近年来常见由聚山梨酯80引起不良反应（adverse effects, ADRs）的报道[4,5] ，尤其是可引起中药注射剂的过敏和溶血等不良反应，包括鱼腥草注射液[6] 、青银注射液[7] 等。这使其应用的安全性受到极大关注，但是由于目前市场上暂无理想替代产品，故研究其产生不良反应的机理以及提高其质量并减小毒副作用的发生就具有极为重要的研究意义与应用价值。目前关于聚山梨酯 80 引发的过敏反应类型和致敏机理已有初步探讨。其中主导观点认为：聚山梨酯 80所引发过敏反应属于类过敏反应[8]。
类过敏反应（pseudoallergy）是由不特定的抗原引起，临床所用许多药物既不是抗原也不是半抗原。其最大特点即是首次与机体接触即可导致过敏反应的发生[9] ，直接刺激肥大细胞或嗜碱性粒细胞脱颗粒，释放组胺、过敏性慢反应物质CSAS-A、缓激肽等过敏介质，其临床表现与一般过敏反应相似。其症状主要表现为：皮疹、剥脱皮炎；气促、呼吸困难、急性肺水肿；恶心、呕吐；过敏性休克、过敏性哮喘等，严重者甚至导致死亡且此类反应多发生在首次静脉给药后的 30min 内[10] 。目前有研究结果证明：聚山梨酯 80 能够直接诱导靶细胞产生脱颗粒作用，从而释放引起过敏的活性物质[11-12] 。
由于对类过敏反应的发生机制尚未完全明确，除直接刺激肥大细胞脱颗粒释放介导物质的研究外，补体系统激活（complement activation）与类过敏反应之间的关系也是当前研究重点。补体系统广泛参与机体抗微生物防御反应及免疫调节，也可以介导免疫病理的损伤性反应，是体内具有重要生物学作用的效应系统和效应放大系统[13] 。一般情况下，补体系统被认为主要参与以 IgG、IgM 抗体形成为主的 II 型和 III型超敏反应的发生。而近年研究认为一些药物进入体内可以迅速激活补体系统产生调理素C3a、C5a 等活性物质，后者可与肥大细胞、嗜碱性粒细胞上相应的受体结合，从而诱导细胞脱颗粒释放组胺、血清素 A2以及beta;-氨基己糖苷酶等活性物质，引发过敏症状[14] 。其中，对于非离子表面活性剂聚氧乙烯蓖麻油（Cremophor EL）和泊洛沙姆 188（Poloxamer 188）已有较为深入的补体系统激活的相关研究[15-17]。
聚山梨酯80在药物制剂中的用量不等。美国FDA公布的 IIG 数据库中收载了聚山梨酯 80 各种给药途径的最大用量，分别如下：口服给药418.37mg，静脉注射 10%，静脉滴注10%，肌内注射5%，皮下注射 0.3%，关节内注射 0.4%，滑膜内注射 0.2%，软组织注射 2.5%，玻璃体内注射0.01%，一般外用8.5%，阴道内给药28mg，直肠给药 72.15mg，鼻部给药0.1%，眼部给药 0.2%。日本医药品添加物事典[1]中记载了聚山梨酯 80 各种给药途径的最大用量分别为：口服给药 300mg，静脉注射500mg，肌内注射 100.2mg，皮下注射 50mg，皮内注射 2mg，一般外用 100mg/g，经皮肤给药 30mg/g，直肠尿道给药 260mg，眼部用药 5mg/g，耳鼻用药2mg/g，口腔用药 37mg/g。由以上数据可知，聚山梨酯 80 在静脉注射制剂中的含量较高，可达 10%或500mg，因此应对其安全性给予高度重视。
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