阿霉素仿生脂质体的制备与研究
一、课题背景
近几年来，肿瘤化疗取得了相当的进步，肿瘤患者生存时间明显延长，特别是对白血病、恶性淋巴瘤等的治疗有了突破，但对危害人类生命健康最严重的、占恶性肿瘤 90 %以上的实体瘤的治疗仍未能达到满意的效果。药学家和肿瘤学家更加深刻地认识到：要提高肿瘤治疗的疗效,必须从肿瘤发生发展的机制着手,才能取得新的突破性进展。近年来 ,分子肿瘤学、分子药理学的发展使肿瘤本质正在逐步阐明;大规模快速筛选、组合化学、基因工程等先进技术的发明和应用加速了药物开发进程；抗肿瘤药物的研究与开发已进入一个崭新的时代[1]。
1．阿霉素背景
阿霉素（doxorubicin，DOX）是临床常用的蒽环类抗恶性肿瘤的药物，抗瘤谱较广[2]。其对细胞增殖期的各个时相及静止期的细胞均有杀灭作用，属于非特异性抗肿瘤药物[3]。在临床应用时，DOX主要通过插入细胞DNA，引发拓扑异构酶Ⅱ破坏DNA的三级结构来发挥药效的[4]。迄今为止，DOX单独或与其他抗肿瘤药物联合用药，均被认为是治疗实体肿瘤（如：胃癌、肝癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌等）的一种强有力的化疗药物[5]。但对消化道、心脏等正常组织细胞有较严重的毒副作用，加之用药量大，且能达到病灶部位发挥抗肿瘤的比例较低，降低了生物利用度[6-8]。
2．阿霉素脂质体研究背景
1971 年 Gregoriadis 和Rymen 首次报道将脂质体作为药物载体， 20 世纪 70 年代末脂质体开始作为蒽环类抗肿瘤药物的有效载体[9]。近年来纳米技术的发展为传统化疗药物的递送提供了解决办法，研究表明粒径小于400 nm的纳米载体具有良好的EPR效应（Enhanced permeability and retention effect)，可以被动靶向至肿瘤组织，而脂质体则是由脂质双分子层形成的球形闭合囊泡，作为药物载体具有使药物靶向网状内皮系统、延长药效、降低药物毒性、提高疗效、高生物相容性、改变给药途径等优点。研究结果[10]显示，阿霉素由普通注射剂改为脂质体制剂后，其较普通阿霉素有清除率降低（1∶93.86），半衰期延长（脂质体阿霉素的半衰期约为55h ，而普通阿霉素约10min），血浆药物浓度提高，药物在循环系统内的滞留时间延长及对心脏、肾和胃肠的毒性低等特点。但脂质体进入血液循环后易被内皮网状系统捕捉后通过肝脏排出体外，目前，在脂质体表面修饰聚乙二醇（Pplyethylene glycol，PEG）可显著延长制剂在体内的循环时间。然而，近来的研究表明聚乙二醇修饰的纳米载体在初次进入体内之后，易引发体内的免疫反应，使其更易被清除。
3．血小板仿生膜阿霉素脂质体
针对以上存在的问题，目前仿生领域的研究引起了人们的注意；起初人们用活细胞来递送药物来提高药物在体内的循环时间，部分细胞还具有较好的肿瘤靶向性。但活细胞载药自身依旧存在稳定性和突释的问题。2011年，研究人员首次提出仿生膜的概念，用红细胞膜包覆PLGA纳米粒，达到了优良的长循环的作用。利用细胞膜包覆纳米粒，既可以保留纳米载体自身的优良性质，同时又可提高其生物相容性及靶向性；更可发挥细胞膜表面膜蛋白的多种优点，从而进一步降低制剂的免疫原性，减少其被内皮网状系统捕捉并排出的概率。随着后续的研究，白细胞膜、肿瘤细胞膜、细菌膜等都被用于包被纳米载体。
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