胡黄连苷II对肝微粒体CYP450酶活性的影响研究文献综述

 2022-12-30 05:12

开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）

一、研究背景

CYP450是一种以血红素为辅基的b族细胞色素超家族蛋白酶，因被还原后与一氧化碳结合形成复合物，在450nm波长处呈现最大吸收峰，而被称为细胞色素P450酶（Cytochrome P450, CYP450）[1]，在外源性化合物的生物转化过程中起着十分重要的作用。CYP450主要存在于肝脏微粒体中，同时也少量分布于小肠、肺、肾和脑中。P450酶系是药物在肝脏内氧化代谢最主要的酶，是重要的药物I相代谢酶。药物在以CYP450为核心的酶系的作用下，进行氧化、还原、水解等反应使分子结构发生改变，增加药物的极性和水溶性，使其活性发生变化。之后，再经过II相代谢反应，使药物及其代谢产物与内源性物质相结合，进而排出体外[2]。据相关研究显示，人体内约有75%的药物代谢是通过CYP450酶进行的[3]。所以，CYP450酶是临床前药物代谢研究的重要对象，而其中，CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1和CYP3A4是人体内CYP450最主要的6种亚型[4]。

大量研究显示CYP450酶系的持续性表达或诱导性表达受核受体和转录因子的调控。这些转录因子包括：肝细胞核因子（HNFs）、芳烃受体（AhR）、雄烷受体（CAR）、孕烷X受体（PXR）和维生素D受体（VDR）等[5]。例如：AhR可以介导芳香化合物对CYPs的调控，主要调控CYP1A1、CYP1A2 和CYP1B1 的表达，进而影响自身的代谢及毒效应[6]。PXR是一个配体依赖性的核受体，在接受外源性化学物刺激后可与视黄酸受体（RXR）形成二聚体，并募集多个辅助激活因子到达基因启动子区。PXR/ RXR复合物在CYP3A4的DNA序列上存在两个结合位点，可使CYP3A4的DNA序列进行空间折叠并同时与两个位点结合，然后募集RNA聚合酶II到复合物中从而启动基因转录[7]。近年来，microRNA也被发现在化学物调控CYP450酶表达中发挥着重要的介导作用[8]。研究还发现，它不但可以直接作用相应的CYP450酶，还可以通过作用于中间通路因子（核受体等）进而间接地调控相应的CYP450酶。例如：MOHRI等[9]证实了miR-378可以转录后抑制CYP2E1的表达。PAN等研究发现，两个基因上都存在miR-27b和miR-298的作用元件，不仅可以直接转录后抑制CYP3A4的表达，还可以通过抑制VDR来间接调控CYP3A4的表达[10]。

通常，临床药物和环境化学物进入机体后，可被CYP450酶代谢转化成极性低毒或高毒小分子物质，进而排出体外，但部分化学物（或药物）能够改变CYP450酶的基础表达量和酶的活性，反过来影响该化学物的代谢转化及药物疗效，两者之间存在交互作用[11]。药物相互作用从机理上主要分理化相互作用、药动学相互作用和药效学相互作用。药动学相互作用可发生在吸收、分布、代谢、排泄四个阶段，其中代谢性药物--药物相互作用（DDIs）发生率最高，约占药动学相互作用的40%。而据目前的统计, 临床上90%以上的代谢性药物相互作用都是由CYP450酶活性的改变引起的。从机制上来说，DDIs可分为CYP450酶的抑制作用和诱导作用[12]。酶抑制作用是指，当药物作为CYP450酶的抑制剂时，药酶活性减弱，使其本身或其他药物代谢减慢，血药浓度上升，并开始在体内蓄积。大多数情况下会导致靶药物药理活性增强，甚至发生毒副作用。而酶诱导作用是指，当药物作为CYP450酶的诱导剂时，药酶活性增强，使其本身或其他药物代谢加快，原药的血药浓度降低。其中酶诱导作用占代谢性相互作用的23%，酶抑制作用占代谢性相互作用的70%，由此可见，酶抑制作用所导致的药物相互作用的危害远大于酶诱导作用所导致的。因此，酶抑制剂引起的药物相互作用仍是临床上最关注的方面[13]。

胡黄连是玄参科多年生草本植物胡黄莲的干燥根茎。具有清湿、凉血、燥湿、消疳的功效[14]。主要产地为我国西藏南部、云南西北部以及四川西部等。胡黄连总苷为胡黄连药材的提取物，主要含有环烯醚萜苷类、酚苷类和葫芦素类化合物，其具有保肝利胆、抗炎抗病毒、降血脂、免疫调节等作用[15-16]。其中，胡黄连苷Ⅱ是环烯醚萜类的主要有效成分之一。目前有大量关于胡黄连苷Ⅱ药理作用的相关研究，证明其具有抗氧化、抗炎、平喘等功效[17]，而对胡黄连苷Ⅱ的药物相互作用研究还较少。因此，本课题应用体外肝微粒体温孵体系研究胡黄连苷Ⅱ的代谢相互作用，考察其对CYP450酶系活性的影响，为研究人员进行详细的体内药物相互作用再评价提供依据。

二、研究方法

1、 分别建立测定该各亚型探针底物代谢物在人肝微粒体中的HPLC、LC-MS和LC-MS/MS检测方法。

2、 建立人肝微粒体体外孵育体系，研究胡黄连苷II对人肝微粒体6种主要CYP亚型活性的影响。

三、实验安排

剩余内容已隐藏，您需要先支付 10元 才能查看该篇文章全部内容！立即支付

以上是毕业论文文献综述，课题毕业论文、任务书、外文翻译、程序设计、图纸设计等资料可联系客服协助查找。

您可能感兴趣的文章