载药纳米囊泡合成及表征研究文献综述

 2022-12-23 05:12

开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）

一、研究背景

肿瘤免疫治疗是应用免疫学原理和方法或应用免疫细胞和效应分子输注宿主体内，激发和增强机体抗肿瘤免疫应答，从而协同机体免疫系统杀伤肿瘤、抑制肿瘤生长的一种治疗方法。尽管癌症免疫疗法已成功应用于多种人类癌症，但只有少数患者可通过这一疗法获益[1-2]。因此，这一疗法仍面临许多挑战[3]。纳米技术十分广泛地应用在癌症治疗领域研究，如光热、光动以及免疫疗法等。在癌症免疫方向，纳米材料使人们能够对免疫调节化合物的位置，药代动力学和共同递送进行编程，从而施用游离化合物时无法实现的反应，极大地提高癌症免疫疗法的安全性和有效性。结合纳米技术可以实现诸如扩大治疗范围、增强内源性反应和加强疫苗接种等功能[4]。

1.Au-Fe3O4纳米材料用于肿瘤诊断及治疗

纳米金和纳米氧化铁颗粒具有非常好的生物相容性。由金、四氧化三铁纳米粒子组合而成的Au-Fe3O4颗粒，因其独特的性能而受到广泛关注。组合不同形状和尺寸的Au-Fe3O4，包括壳-核结构的纳米玫瑰[5]、八面体[6]、纳米星[7]和类似于脂质体的双层囊泡[8]等已被用于肿瘤光声、CT、MR等多模态成像，以及光热、联合治疗等研究。采用Au-Fe3O4哑铃型纳米颗粒，在颗粒两端分别连接亲水和疏水聚合物，从而使其自组装形成纳米囊泡。其中，利用疏水的脂质侧链实现肿瘤细胞膜锚定功能，而亲水分子端则可连接一些功能分子，如抗原等。

2.肿瘤自身相关因素阻碍免疫治疗

目前，针对免疫系统与肿瘤相互作用的各个阶段所开发的多种肿瘤免疫疗法取得了巨大进展。抗原提呈细胞（APCs）会摄取肿瘤抗原，经过一系列加工处理后，递送给T细胞，T细胞通过APCs被激活，然后增殖分化，攻击和破坏表达相关抗原的细胞。然而，肿瘤微环境情况十分复杂。与正常组织相比，肿瘤相关基因的异常表达对肿瘤的发生发展是不可缺少的，其中之一是上调肿瘤微环境内吲哚胺2，3-双加氧酶（IDO）的表达，IDO是人体色氨酸代谢的限速酶，在分解色氨酸代谢通路中扮演重要角色，色氨酸缺乏会抑制T细胞的激活而难以发挥其免疫调节作用[9]。而IDO抑制剂作为新型免疫治疗药物，可以解除IDO对T细胞的抑制作用。其中，1-甲基色氨酸（D-1-MT，NLG8189）作为色氨酸类似物，可以竞争性抑制IDO对色氨酸的消耗[10]，这在肿瘤免疫治疗方向有很大的发展前景。

众所周知，在T细胞被激活前，抗原提呈细胞对肿瘤抗原的识别是极其重要的，但由于肿瘤表面抗原的弱抗原性限制了树突状细胞的激活与T细胞对肿瘤的识别，设想通过引入模型抗原卵清蛋白（OVA），并修饰到上述插膜纳米囊泡表面。当其进入机体后，一方面直接激活树突状细胞，进一步刺激T细胞增殖分化，另一方面对肿瘤细胞进行改造增补其表面抗原的量，在一定程度上减少肿瘤下调自身抗原免疫逃逸问题。同时，利用纳米囊泡载体功能，使其包载IDO抑制剂，减少免疫抑制环境，增强免疫系统对肿瘤细胞的杀伤作用。通过对肿瘤细胞、抗原提呈细胞等多方面调控，该纳米囊泡对提升机体免疫系统对肿瘤治疗效果具有重要意义。

二、课题创新点

因肿瘤微环境内IDO表达上调，导致肿瘤组织区域色氨酸减少，使得T细胞激活受阻，不利于其对肿瘤细胞的杀伤、清除。递送小分子药物1-MT到肿瘤部位，一定程度上能够抑制色氨酸的减少，进而T细胞对抗癌细胞能力增强。然而，肿瘤细胞表面的弱抗原性，使得其不易被免疫系统发现，通过设计装载模型抗原卵清蛋白，可以激活更多树突状细胞，促进T细胞应答的发生和维持，并且同时对肿瘤表面抗原进行增补，减少肿瘤表面弱抗原性导致的免疫逃逸发生。其中，疏水性小分子药物1-MT和亲水性卵清蛋白，两者可同时被两亲性纳米囊泡装载，在肿瘤免疫治疗中起到协同作用。

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