CDK抗肿瘤小分子激酶抑制剂的研究文献综述

 2023-01-05 08:01

开题报告内容：

恶性肿瘤是严重威胁人类生命健康的顽疾之一。研究中发现许多恶性肿瘤的发生、发展均与细胞周期调控功能紊乱有关，而细胞周期蛋白依赖性激酶(CDKs)是细胞周期调控的关键酶[1]。

细胞周期是指一次有丝分裂结束到下一次有丝分裂的结束, 细胞由一个分裂为两个子细胞。细胞的分裂由两个连续的过程组成，即DNA复制及染色体的分离。一个细胞周期包括准备阶段的间期和有丝分裂期。间期包括 G1、S 和 G2期。G1期时，细胞为遗传物质 DNA 的合成作准备，而 DNA的合成是在 S 期完成。G2期主要完成蛋白质的合成，为细胞进入有丝分裂期作准备。有丝分裂期(M 期) 又分为前期、中期、后期和末期，以完成染色体的凝集，中心粒移至细胞核对立的两极，核仁解体，核膜消失(前期) ；纺锤体形成和染色体排列于其间(中期) ；姐妹染色单体分开并移向两极(后期) ；子核形成和胞质分裂(末期)。另外，G1期的细胞也可能处于一种静息状态，细胞不生长，也不分化，称之为G0期[2-5]。

研究发现细胞周期蛋白依赖性激酶(cyclin-dependent kinases CDK)和细胞周期蛋白(cyclins)在细胞周期调控中的重要作用，已经成为细胞周期和相关分子的调控研究热点[6-7]。目前已经发现和细胞周期调控有关的分子主要包括三大类，即 细 胞 周 期 蛋 白 (cyclin) 、 细 胞 周 期 蛋 白 依 赖 性 激 酶(cyclin-dependent kinase CDK)、细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂(cyclin-dependent kinase inhibitor CDKI)。随着细胞周期蛋白依赖性激酶在细胞周期调控中的核心地位被确定，细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂(cyclin-dependent kinase inhibitor CDKI)已经成为当前抗肿瘤药物研究的热点。细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂是细胞周期的负性调节因子，其作用就是阻断细胞周期。[8-10]它是一种抑制细胞分化的抑制蛋白，从生物抑制剂方面来说主要分为两大类：一类是 INK4 家族，其主要作用是抑制 CDK4、6 的活性，比如 p15、p16、p18、p19；另一类是 Cip/Kip 家族，主要作用是抑制 CDK2、4、6 的活性，比如 p21、p27[11].本课题主要是对与肿瘤发生密切相关的 CDK4、CDK6抑制剂的研究。

CDK4即细胞周期依赖性激酶4，是细胞周期中G1期重要的调控分子，能特异性地和cyclin D1结合形成复合物，它的基因位于12q13-14，编码分子量为33103kDa的蛋白质。CDK6基因定位于7q21-22, 编码分子量为38103kDa的蛋白质， 二者结构及功能相似， 是G1期运行的重要分子， 可与周期素D结合[12]。目前研究的CDK抑制剂中的INK4家族的成员主要抑制CDK4和CDK6的活性，其特异性的活与一些肿瘤的增殖密切相关，使其成为抗肿瘤的靶点之一。

与其他激酶不同的是，单独的CDKs催化亚单位并无活性，只有与细胞周期蛋白结合后形成的复合物才能够表现出蛋白激酶的活性。具有活性的CDK/cyclin复合物根据不同的cyclin催化亚基催化不同的底物磷酸化，从而驱动细胞完成由G1-S-G2-M各期的转换过程。其中直接参与细胞周期各时相转换的CDKs/cyclin复合物为 CDK4(6)/cyclin D、CDK2/cyclin E、CDK2/cycIin A 和 CDK1/cycIin B。在G1期，cyclin D与CDK4/6结合，催化下游的成视网膜母细胞瘤蛋白(Retinoblastoma protein，pRb)磷酸化，磷酸化的Rb蛋白释放出转录因子E2F，诱导cyclin E和CDK2的表达并形成CDK2/cyclin E复合物，从而促进细胞通过G1/S期限制点进入S期。在S期， CDK2/cyclin E复合物由于cyclin E自身泛素化分解，代之以由cyclin A 与CDK2形成复合物, 参与DNA的复制。在S晚期，cyclin A与CDK1结合进入G2期。在G2期，CDK1对细胞周期的调控起决定性作用，其先后与cyclin A和cyclin B结合激活细胞后期促进因子（anaphase promoting factor，APC）。 在APC的介导下，泛素连接在cyclin B上，导致cyclin B被蛋白酶体（proteasome）降解，CDK1激酶活性消失，细胞由分裂中期向后期转化，进而完成一个细胞周期[13-15]。

基于CDKs在调控细胞的增殖和凋亡中所起的关键作用，选择性抑制肿瘤细胞中CDKs的活性能够阻断细胞周期并诱导细胞凋亡，从而对肿瘤等恶性增生性疾病起到积极的治疗作用。因此，CDKs已成为抗肿瘤药物研究的重要靶点。自上世纪九十年代开始，全球主要制药公司一直都在积极开发CDKs 抑制剂，其主要分为广谱抑制剂和选择性抑制剂两大类。早期的广谱CDKs 抑制剂虽然对多种肿瘤细胞均有很好的抑制活性，但临床试验显示其单独用药时疗效并不显著且具有较高毒性。随着CDK晶体结构的公布，大量CDK晶体复合物被报道，使得寻找具有选择性的CDKs抑制剂成为可能，目前研究较多的是选择性CDK2抑制剂和选择性CDK4/6抑制剂。近年来CDKs抑制剂的研究工作取得重要进展，按照化合物的结构类型，在研的CDKs抑制剂主要有以下几类：嘌呤及其生物电子等排体、嘧啶类、吡唑类、噻唑类、吡啶衍生物、黄酮类、吲哚衍生物，其中吡唑类中代表物化合物AT7519，课题组基于AT7519的结构，进行了改造设计合成了一系列吡唑类CDK激酶抑制剂。

在实习期间，将主要根据前期课题组已完成的工作，学习合成此类化合物的重要中间体， 将自己所学知识运用在实践中，在实践中巩固自己的知识，调节理论与实践之间的关系，培养实际工作能力和分析能力，以达到学以致用。并且使自己获得更多与自己专业相关的知识，扩宽知识面，为以后自己在这方面的深造打下坚实的基础。

[1] Sherr C J. Cancer cell cycles [J]. Science, 1996, 274(5293): 1672-1677.

[2] Pines J. Cyclins and cyclin- dependent kinase[J]. Biochem J, 1995,

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