设计、合成GP130抑制剂，及其抗肿瘤活性研究文献综述

 2022-12-26 05:12

开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）

本课题研究对象为白细胞介素6（IL-6）的beta;受体糖蛋白GP130。作为IL-6信号转导的关键受体，IL-6需要先通过其经典信号转导途径与其膜上受体IL-6R结合，而后募集GP130形成IL-6/IL-6R/GP130异源三聚体，随后三聚体通过IL-6与GP130 D1结构域之间的蛋白-蛋白相互作用发生同源二聚化形成六聚体IL-6/IL-6R/GP130(2:2:2)，聚集酪氨酸激酶JAK，进而启动下游信号转导通路JAK/STAT3，该通路激活通常被认为参与肿瘤细胞的增殖、存活、侵袭和转移，并强烈抑制抗肿瘤免疫应答。经过多年研究，已有多种策略用于抑制IL-6/STAT3信号通路，如除已获FDA批准IL-6抑制剂（Siltuximab）；IL-6R抑制剂（Tocilizumab），还包括激酶JAK2抑制剂（AG490，WP1066，SD-1029）；SH2结构域抑制剂（Stattic，STA-21和S3I-201）；STAT3磷酸化抑制剂（LLL12，LY5，FLLL32），然而，它们的临床应用受到细胞通透性差，特异性缺乏，不可避免的副作用和体内生物利用度不足的限制，而GP130抑制剂尚没有上市药物且研究相对较少，目前已报道的小分子GP130抑制剂包括：包括源于天然，结合GP130的细胞外结构域的亚硝酸链霉菌代谢产物Madindoline A；基于多配体同时对接（MLSD）和基于片段的药物设计得到的新型PPI抑制剂，雷洛昔芬和巴西多昔芬；通过诱导GP130磷酸化和下调其糖基化抑制下游信号通路活化的小分子GP130抑制剂SC144；直接靶向结合GP130的化合物LMT-28，本课题在结合前人的研究基础上设计新型靶向抑制GP130小分子抑制剂，作为抗肿瘤候选药物并在非小细胞肺癌A549上验证其抗肿瘤活性。

研究方法：

1．文献调研、设计目标化合物结构及其合成路线；

2．合成目标化合物、分离纯化与结构鉴定；

采购原料，在实验室内通过五步路线合成目标化合物；

采用硅胶柱色谱分析仪分离得到纯化合物；

综合运用各种光谱技术（ESI-MS、UV、IR、1H-NMR和13C-NMR等）确证化合物结构；

  1. 测试化合物活性（MTT）
  2. 靶点验证（DARTS 、CO-IP）

文献综述

信号转导通路IL-6/JAK/STAT3在多种肿瘤细胞中激活，而该通路的过度激活通常被认为参与肿瘤细胞的增殖、存活、侵袭和转移，加速癌症进程。GP130是该通路的关键成分，IL-6与IL-6R结合后会募集GP130形成六聚体，然后激活下游的JAK/STAT3通路，从而启动一系列级联反应。现有研究表明，具有抑制GP130活性的化合物是与GP130 D1结构域相互作用而显现效果的，因此，设计靶向GP130 D1结构域，抑制IL-6与GP130蛋白-蛋白相互作用的小分子抑制剂成为治疗癌症的重要靶标。

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