来源于茜草属植物内生真菌Pestalotiopsis sp代谢产物研究文献综述

 2022-12-27 11:12

开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）

拟研究的问题:天然产物长期以来一直是药物先导分子和临床药物发现的重要来源，据统计，1981年至2014年，获美国FDA批准上市的1211个药物小分子中，直接来源于天然产物的就占了46%[1]。内生真菌是指那些在其生活史中某一特定阶段或全部阶段生活于健康植物的某个组织或器官内部，对植物不会造成明显伤害或者功能改变的真菌[2]。内生真菌能够通过复杂的生物合成途径合成骨架新颖、活性多样的代谢产物，是现代医药寻求理想药用分子的重要来源。拟盘多毛孢属（Pestalotiopsis sp.）真菌由于能够产生大量结构新颖活性显著的次生代谢产物,如生物碱、萜类、醌类、肽类、氧杂蒽酮类、酚酸类以及大环内酯类等,特别是从中发现抗肿瘤药物紫杉醇,成为近年来研究的热点[3]。因此，本论文以所在实验室茜草属植物内生真菌库中一株内生真菌Pestalotiopsis sp. FL-2为研究对象，对其进行次级代谢产物研究，以期待发现结构新颖的活性天然产物。

采用的研究手段：Pestalotiopsis sp. FL-2菌株于28℃大米固体发酵28天，用乙酸乙酯浸泡提取三次，提取液经减压浓缩得乙酸乙酯浸膏；该浸膏经硅胶柱层析，以氯仿/甲醇系统梯度洗脱，使用TLC、HPLC、MS等检测方法指导各个馏分合并，合并后馏分经常压柱层析（硅胶和凝胶）、中压液相（MPLC）和高效液相（HPLC）等各种色谱方法分离得到单体化合物，并通过核磁共振（NMR）、质谱（MS）、紫外（UV）、红外（IR）和X-ray 单晶衍射等方法确定化合物结构。

文献综述：

1. 天然产物研究趋势

先导化合物的发掘与鉴定是新药研发过程中一项耗时费力、极具挑战性的科研活动，植物和微生物是天然产物药物开发的两个主要来源。从历史上看，来源于植物和微生物的天然产物及其结构衍生物曾一度是新药研发中先导化合物的主要来源，也是当前临床用药的重要组成部分，特别是抗肿瘤和抗菌药物。在医药产业，天然产物已是新药的重要来源之一，新的化学单体中，40%以上都由天然产物衍生而来[4-6]。传统方法寻找和筛选微生物来源的天然产物，主要通过直接发酵培养微生物，然后进行分离纯化和结构鉴定。然而，经过超过半个世纪的大量筛选，如今利用传统方法从微生物中获取新化合物已经十分困难。

微生物天然产物发现策略分为“Top-Down”和“Bottom-Up”策略。Top-Down策略是指在微生物菌株水平利用系统水平变化，例如培养条件和新的微生物资源等刺激代谢产物产生，该过程并不需要产物的合成基因或基因组信息，也就是传统的天然产物分离策略（代谢产物先与于合成基因簇被发现）；与之相反，“Bottom-Up”策略则是指先对代谢产物基因簇进行鉴定，再利用基因操作或其他手段定向分析次级代谢产物，也就是基因或基因组指导的天然产物分离策略（合成基因先与于代谢产物被发现）。相比于传统天然产物策略重复发现率较高以及依赖于经验判断的缺点，基于基因组的天然产物发现策略则能够根据生物信息学初步预测代谢产物结构然后进行目的性较强的分离和鉴定，既能够节约精力与资源，也能够指导高效的分离和化合物鉴定过程[7-8]。随着天然产物生物合成研究的大量积累，很多基因簇已经可以通过生物信息学的分析预测可能的化合物类型，这将在后期的分离化合物和结构鉴定中提供一定的指导作用。此技术以生物信息学为向导，结合已经成熟的化合物筛选体系，通过系统的基因注释和基因改造，极大的增加了新化合物和目标化合物被发现的几率，使得天然产物的发掘更具有目的性，必将会在未来新化合物发现中占据主导地位[9]。

2. 内生真菌代谢产物研究进展

来源于内生真菌的次级代谢产物在真菌与真菌以及其他动植物的交流中发挥重要的作用。鉴于内生真菌和寄主植物之间特殊的互作关系，内生真菌可能产生更多结构新颖且生物活性良好的代谢产物[10]。天然产物化学家和生物学家的研究表明植物内生真菌可以产生丰富多样且具有良好生物活性的次级代谢产物[11]。根据生物学活性可以分为以下几类：

2.1 抗菌活性的天然产物

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