五加皮提取物抗抑郁作用初步研究文献综述

开题报告内容：

1. 论文研究的目的和意义：

随着社会的发展，抑郁症的发病率越来越高，它严重影响工作、学习、生活和社交，且可能出现自杀观念及行为，对我们的生命健康造成严重的威胁。据不完全统计，全球每年自杀死亡人数约为200万，其中52％是抑郁症患者。我国抑郁症患者占总人口的4％ ～8％， 约5500万人，美国每年约有1100万人患临床抑郁症，预测到2020年，抑郁症将成为仅次于癌症的人类第二大致残因素。临床治疗抑郁症有很大的局限性，目前抗抑郁药不能对所有病人起效，且现有抗抑郁药毒副作用大，而中药副作用小且能给予脏腑功能积极的调理，不仅能缓解病情还能提高机体的免疫力，将抑郁症控制在萌芽之中，研发抗抑郁中药的任务迫在眉睫。大量研究表明，单次足够严重的应激事件或长期慢性应激会导致抑郁。而五加皮就具有抗应激作用，不过长期以来五加皮一直用于祛风湿强筋骨，抗应激作用的研究却少之又少，而应激的生化机制与神经营养因子密切相关，那么五加皮是否是通过调节神经营养因子达到抗应激作用从而抗抑郁的呢？ 这是本篇论文主要研究的方向。

二、文献综述：

抑郁症 抑郁症是一种以抑郁心境为主要表现的疾病，通常指的是情绪障碍，是一种以心境低落为主要特征的综合征。目前尚无公认的学说能令人信服的解释抑郁症的发病机制和抗抑郁治疗的机理^[1]。目前研究表明，抑郁症不是单纯原因引起的病理产物，它与神。经递质、内分泌系统、神经 生长因子、一氧化氮、细胞因子、遗传因素及社会心理因素都有着密切的关系。^[2]

1. 神经递质 现代医学认为大脑神经递质在神经突触间的浓度相对或绝对不足，导致整体精神活动和心理功能的全面性低下状态。目前研究认为^[3]，5-羟色胺(5-HT)、去甲肾 上腺素(NE)及多巴胺(DA)系统与情绪抑郁有重要关系。脑内NE和5-HT之间的平衡失调，即5-HT和（或）NE出现了神经生化的功能缺陷，即可导致传递功能受损，从而引起抑郁。张媛缓^[4]采用高效液相－荧光 检测方法测定抑郁模型大鼠神经递质含量，结果表明抑郁模 型大鼠下丘脑、纹状体、海马内5-羟 色胺（5-HT）、去甲肾上腺素（NE）及多巴胺（DA）及其代谢产物、合成前体的含量明显降低。还有乙酰胆碱能去甲肾上腺素能平衡学说。胆碱能增强引起抑郁，去甲肾上腺素能增强则引起躁狂。高霄飞^[5]等研究发现增加胆碱能活力，可加重情感障碍者的抑郁相，故认为胆碱能系统也参与了情感调节。
2. 受体假说 在单胺假说的基础上，人们对突触后受体敏感性的改变引起重视，提出抑郁症是脑中NE、5-HT受体敏感性增高的缘故（即超敏）。
3. 内分泌系统 下丘脑－垂体－肾上腺轴功能亢进可能是通过损伤脑海马产生抑郁症状。而下丘脑－垂体－肾上腺轴通过与脑内单胺类神经递质的相互作用，可能参与抑郁症的发病过程。下丘脑－垂体－去甲肾上腺素轴功能低下也可引发抑郁。研究资料发现抑郁症与正常对照组相比较，甲状腺激素水平存在统计学意义上的差异。^[6]
4. 神经营养因子 。“神经营养假说”认为人类的抑郁障碍与脑部BDNF的表达降低及功能下调有关。随着分子生物学的不断发展，越来越多的证据表明，脑源性神经营养因子（BDNF）在抑郁症病理机制中起着重要的作用^[7]。海马神经元是应激刺激导致抑郁症作用的主要靶部位^[8]，长期应激所致的实验性抑郁症大鼠海马神经元有损伤^[9]。脑源性神经生长因子对多种感觉神经元、 胆碱能神经元、多巴胺能神经元以及GABA 能神经元的发育 分化与生长再生具有维持和促进作用。有实验研究证明神经 生长因子与抑郁症的发病有关，实验性抑郁症大鼠海马区神 经生长因子（NGF）含量及其 BDNF含量减少，临床上对抑郁症的治疗可通过提高脑内神经生长因子水平抵抗应激引起的脑组织损伤^[10]。
5. 一氧化氮 大量的基础及临床研究均证明一氧化氮可能参与抑郁症的发病过程，包括抑郁症患者血清及脑内一氧化氮升高，一氧化氮合酶及NMDA受体拮抗剂对抑郁症治疗有效等。NO在抑郁症脑损害中主要通过两方面起作用，一是通过促进下丘脑－腺垂 体－肾上腺皮质轴，导致糖皮质激素高分泌。NO通过CRH使ACTH增 高，CRH可促进 一氧化氮合酶的作用。高糖皮质激素损害脑组织。二是由于NO自身的自由基效应，增强已经存在的自由基氧化反应，加重损伤^[11]。海马神经元的损伤与一氧化氮（NO）的 生 成关系密切，过量的NO可生成毒性代谢产物而损害神经元^[12]。
6. 细胞因子学说 细胞因子具有导致抑郁的作用，主要是通过作用于大脑，造成单胺类神经 递 质、HPA 轴及神经可塑性改变，从而引起抑郁症的发生。研究表明抑郁症患者存在免疫激活及炎症反 应，如抑郁症某些细胞因子浓度异常，抑郁症患者血清中炎症因子1L－1、1L－6、TNF－alpha;等 浓 度 增 高，而 这 些 因 子 又 是 促 肾上腺皮质激素释放激素（CRH）强 有 力 的 调 节 因 子，细 胞 因 子不但能强效地激活 ＨＰＡ 轴，而且阻碍皮质激素对 ＨＰＡ 轴 的负反馈，造成 HPA持久的活动过度，这也是抑郁症HPA轴功能亢进原因之一^[13]。
7. 遗传 大样本的人群遗传流行病学调查表明，抑郁症患者的家属患同类疾病的机率远高于普通人群，患病可能性是普通人的15倍。祁曙光^[14]等应用家族史法对108例单相抑郁症患者及其一级亲属进行研究表明单相抑郁症具有明显的遗传效应.
8. 社会因素 单次足够严重的应激事件或长期的慢性应激会导致抑郁。

五加皮 五加皮为五加科细柱五加的干燥根皮。五加皮中已鉴定的化学成分有苯丙烯酸糖苷、 丁香苷、二萜类化合物、本考利烯酸和 16alpha;-羟基 -1- 贝壳松烷-19-酸、硬脂酸、 d-芝麻酸、beta; -谷甾醇、葡萄 糖苷、 4-甲基水杨醛、鞣质、棕榈酸、亚麻酸及维生素 A、维生素 B1^[15],胸腺嘧啶、尿嘧啶、黄嘌呤、腺嘌呤、 次黄嘌呤、腺苷、丙三醇、 D-甘露醇^[16]等。其药理作用有：

1.抗炎：细柱五加皮水煎醇沉液、正丁醇提取物能明显抑制角叉菜胶所致大鼠足肿胀，连续给药一周也能明显抑制小鼠棉球肉芽组织增生。短梗五加醇提物对角叉菜胶、鸡蛋清和甲醛所致大鼠足肿胀，巴豆油所致小鼠气囊肿渗出和棉球肉芽增生均有明显抑制作用，还能明显抑制大鼠佐剂性关节肿胀和免疫复合物介导的变态反应性炎症反应。目前认为五加皮的抗炎作用主要通过减少炎症介质的释放及抑制其致炎作用所致。

2.对免疫功能的影响：细柱五加皮水煎醇沉液对免疫功能有抑制作用，可明显降低小鼠腹腔巨噬细胞的吞噬百分率和吞噬指数，明显抑制小鼠脾脏抗体形成细胞。乳鼠半心移植试验证明细柱五加皮有一定抗排异作用，可使移植心肌平均存活时间显著延长。

3.镇静、镇痛：细柱五加皮醇浸膏对阈下戊巴比妥钠产生协同作用，使小鼠睡眠时间明显延长。其正丁醇提取物及短梗五加醇提物均能提高痛阈，具有明显镇痛作用。

4.抗镉致突变作用及抗应激作用：镉是重金属诱导剂，对生殖细胞有强的致突变作用，可以诱发小鼠精子畸形和骨髓细胞微核增加。五加皮水提取物小鼠连续灌胃给药5周，可降低镉诱发的精子畸形和骨髓细胞微核增加，抑制率分别为63.9 %和74.3%。细柱五加总皂苷可明显延长小鼠游泳时间、热应激存活时间和常压耐缺氧时间。

5.促进核酸合成：细柱五加水提醇沉物可增加幼年小鼠肝脾细胞DNA合成，五加皮多糖对CCI4队中毒性肝损伤小鼠肝细胞的DNA合成有促进作用。

慢性应激损害大脑的神经病理机制^[17]

1. 下丘脑 -垂体 -肾上腺 ( HPA) 轴的功 能亢进
2. 谷氨酸 ( Glu) 的堆积
3. 一氧化氮 ( NO) 的合成异常
4. 神经营养因子 ( N TF) 的下调 Smith 等 ( 1995)研究发现 ,大鼠在重复的制动应激时 , 齿状回和海马内的 BDN Fm RN A的表达水平显著减少

三：论文的基本内容

通过对实验动物进行行为学评价，检测生化指标来研究五加皮通过调节神经营养因子来影响抑郁症。

四：预期结果

五加皮通过调节神经营养因子而具有抗抑郁的作用。

五：论文进度安排

2019年3月10日-3月21日 查看任务书，上传开题报告

2019年4月8日 填写实习中期检查表

2019年4月29日前 填写周进展情况记录（至少两次）

2019年5月20日前 完成毕业论文初稿

2019年5月29日前 论文查重并修改，上传论文终稿

2019年5月31日-6月10日 论文抽检与答辩