盐酸哌替啶（杜冷丁）对VTA区域多巴胺神经元的影响文献综述

 2022-12-28 11:12

开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）

临床上进行手术麻醉、镇痛都会涉及许多成瘾性药物如吗啡、可卡因、杜冷丁等，由于这些药物可引起欣快感，连续使用易使患者产生严重的躯体依赖性和心理依赖性，停药会出现戒断症状，具有强成瘾性，其不合理使用极易导致药物的滥用，使药品成为毒品。药物滥用是整个国际社会面临的严重危害人类健康与和谐秩序的问题，2000-2010年间，美国阿片类药物的使用量增加了一倍，而其导致的药物成瘾、受伤、死亡事件同时明显增加[1,2]。根据2018年世界卫生组织统计的数据，10%的艾滋病感染是由毒品注射导致的[3]。

由于药物滥用问题的严峻性，成瘾性药物的作用机制一直是研究的热点。成瘾性药物有多种，不同类型的成瘾性药物有不一样的结构，针对的靶点也各不相同，但是它们都激活了中脑边缘系统的多巴胺系统[4]。中脑边缘系统的多巴胺通路包括VTA区域的DA神经元以及其在边缘前脑的投射区域，如NAc[4]。成瘾性药物可增加中脑VTA区域的发放，促进多巴胺的过度释放作用于NAc以及边缘前脑的其他区域如前额皮质，并引起神经环路的适应性改变进而造成成瘾[4,5]。盐酸哌替啶(杜冷丁)是人工合成的吗啡替代品，可激动阿片受体，用于剧烈疼痛的镇痛。用药时人们多关注杜冷丁的镇痛作用而忽略其成瘾性，虽然杜冷丁的成瘾性较吗啡弱，但反复使用的人群如慢性疼痛患者仍可引起成瘾。

课题采用的研究手段主要是光遗传学。光遗传学技术是近十年来在神经科学领域发展迅速的一项技术，它将遗传学技术与光学技术结合起来，被Nature Methods评为2010年年度方法[6]。利用光遗传学，研究者们可在自由活动的动物中实时控制特定细胞的活动，实现空间和时间特异性[7，8，9]。光遗传学的核心是视蛋白，这些蛋白质大多能直接将光子转化为电流，并对神经活动产生影响，视蛋白的发现最早源于1971年，Oesterhelt和Stoeckenius从盐细菌中提取的视紫红质样蛋白[10]。在基础研究中常用的三种类型的天然视蛋白包括通道视紫红质、细菌视紫红质和盐视紫红质。神经元的抑制或激活取决于神经元中表达的蛋白种类，光刺激后，细菌视紫红质可以将质子泵出细胞，而盐视紫红质则将氯离子泵入细胞，两者都能引起超极化，使神经元不易兴奋。相反，通道视紫红质可以通过允许正离子流入细胞而使神经元去极化。随着发现的视蛋白突变体越来越多，光遗传学的应用不再局限于传统的三种模式。在这些蛋白家族中，通道视紫红质变体是研究最多的。例如，为了提高光遗传学的穿透性，利用较长的波长可以更好地穿透深层组织的原理开发了红移视蛋白如修饰的ChR1红光激活通道视紫红质[11]。天然存在的通道视紫红质非特异性地促进正离子流入细胞，由于钙和质子介导不同的细胞信号，因此在某些情况下这种非特异性作用是起干扰作用的。有研究者针对此开发了一种ChR, ChromeQ，它结合了四种突变，能够使钙和质子的流入量有数量级的降低[12]。

光遗传学在应用时一般分两种类型，其一是向特定细胞引进报告蛋白如荧光蛋白，实现对细胞的定位跟踪以及活性检测，另一种为引进控制蛋白，通过外界光刺激调节靶细胞的活动。以利用光遗传学技术控制神经元研究特定脑区对于行为的影响为例，一般将携带loxP序列、控制蛋白基因序列的腺相关病毒（AAV）通过脑立体定位注射特定区域，将病毒靶向转入特定 Cre 阳性神经元，然后在相应位置植入光纤。病毒进入神经元一般需要3 ～ 4 周，通过外界的激光发射装置用特定波长的激光照射注射部位，特定区域神经元被激活或抑制，再观察小鼠的行为学表现，研究刺激区域对小鼠行为的影响[13，14]。

此课题借助光遗传学这一技术，研究杜冷丁对自由活动的动物中VTA区的多巴胺神经元活性的影响，并与吗啡进行比较以探讨VTA区的多巴胺神经元活性与成瘾性的关系。

  1. Daubresse M , Chang H Y , Yu Y , et al. Ambulatory Diagnosis and Treatment of Nonmalignant Pain in the United States, 2000–2010[J]. Medical Care, 2013, 51(10):870-878.
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