3-(4-羟基苯基)丙酸[(S)-2,2-二甲基-1,3-二氧五环-4-基]甲酯中基因毒杂质检测方法的开发和验证文献综述

 2023-01-02 06:01

课题名称 3-(4-羟基苯基)丙酸[(S)-2,2-二甲基-1,3-二氧五环-4-基]甲酯中基因毒杂质检测方法的开发和验证课题性质 基础研究 radic; 应用课题 设计型 调研综述 理论研究开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）一、课题解决的问题3-(4-羟基苯基)丙酸[(S)-2,2-二甲基-1,3-二氧五环-4-基]甲酯中基因毒杂质检测方法的开发和验证，其中主要包括方法学开发及方法学验证工作（具体项目：专属性、定量限、检测限、标准曲线、准确度、重复性、中间精密度等）。

二、研究方法与路线主要采用气相色谱-质谱联用系统来实现对所选课题中各项的分析。

首先是对于基因毒性杂质检测方法的开发，其次是对其方法学的验证。

通过定位实验来测定方法学的专属性；以信噪比(S/N)约为3时相应的试样浓度来确定检测限，信噪比(S/N)约为10时相应的试样浓度来确定定量限；多次测定，计算相对偏差以确定系统适用性；取多组浓度样品，以最小二乘法绘制标准曲线，判断是否具有线性关系；通过加样回收方法反映方法学的准确度依据中国药典的要求，对精密度进行考察；改变柱流量、初始柱温来评估测定条件参数有微小的变动时，测定结果不受条件变化影响的承受程度。

三、论文课题研究进度安排 2018年3月04日----3月10日 确定选题，查阅文献 2018年3月10日----3月18日 撰写开题报告 2018年3月18日----4月01日 收集资料，开始进行方法学开发 2018年4月01日----5月15日 进行方法学验证，提交论文初稿 2018年5月15日----5月20日 修改论文，准备论文答辩 2018年5月25日 毕业论文答辩完成，实习结束四、文献综述3-(4-羟基苯基)丙酸[(S)-2,2-二甲基-1,3-二氧五环-4-基]甲酯中基因毒杂质检测方法的开发和验证摘要：由于合成反应的不完全，盐酸兰地洛尔的原料药(4-羟基苯基)丙酸[(S)-2,2-二甲基-1,3-二氧五环-4-基]甲酯中会存在氯化甘油和氯代二氧五环，两种化合物具有基因警示结构，可能有潜在基因毒性。

为确保用药安全，开发出一种新的方法学对其进行检测。

关键词：(4-羟基苯基)丙酸[(S)-2,2-二甲基-1,3-二氧五环-4-基]甲酯、基因毒杂质、方法学验证盐酸兰地洛尔，一种超短效beta;1-受体阻断剂，临床应用于手术期心动过速性心律失常。

该药物作用机制为：作用于位于心脏上的beta;1-受体，同时抑制由交感神经末梢及肾上腺髓质释放的去甲肾上腺素和肾上腺素所引起的心脏搏动数增加。

盐酸兰地洛尔能抑制血液动力学变化；增加缺血心脏冠状动脉血流量以及心肌耗氧量的恢复。

盐酸兰地洛尔的原料药3-［4-（2s，3-环氧丙氧基）苯基］丙酸（2,2-二甲基-1,3二氧戊烷-4S）甲基酯由氯代甘油为原料，合成得到（2，2-二甲基-1，3-二氧五环-4）甲基氯，再与对羟基苯甲酸反应，得3-（4-羟基苯基）丙酸（2,2-二甲基-1,3二氧戊烷-4S）甲基酯，得到的化合物再与S( )-环氧氯丙烷醚化得到。

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