大鼠三种给药方式的药代动力学研究文献综述

 2023-01-09 06:01

开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）

研究背景：大黄酸( rhein) 是大黄游离蒽醌衍生物之一，广泛分布于大黄、何首乌、虎杖等蓼科植物中，具有抗肿瘤、抗感染、抗菌、调节肾功能等药理活性。研究发现，大黄酸有减少蛋白尿的排泄、抑制细胞外基质的产生以及减轻肾小球硬化等作用，可明显改善遗传性糖尿病小鼠的肾损伤。同时发现，大黄酸还通过减轻肾脏肥大、改善胰岛素敏感性、纠正脂质代谢紊乱及血液流变学指征紊乱等，有效防治2型糖尿病肾病。

大黄酸因其水溶性差，生物利用度低，有研究发现其在大鼠灌胃的生物利用度在20%左右。而一直以来国内外对大黄酸的研究报道多集中在药效学及药物的作用机制上，大黄酸在各种动物及人体内的药代动力学方面的研究较少，近几年, 随着检测技术水平的提高, 此方面的研究也有了一定的发展, 有文献就针对中药大黄及其各成分单体进行了一些动物及人体内的药代动力学及生物利用度方面的研究工作，但未见有详细的对大黄酸在临床前各动物体内系统的吸收动力学的研究报道。本实验通过已经建立起来的HPLC-FLU检测方法，定量研究了大鼠灌胃，尾静脉注射，肝门静脉注射三种给药途径的大黄酸药代动力学行为，通过比较肝门静脉给药方式和灌胃给药下两者的生物利用度，可判断影响吸收的主要因素是肝首过效应或肠首过效应。进而对机制探究提供依据，也对临床合理用药具有指导意义。

研究方法：

1 材料与方法

    1. 仪器、试剂与动物 岛津LC-10A T 高效液相色谱仪; RF-10A 荧光监测器; CT O-10A 柱温箱; 杭州英谱工作站; SCL-10Advp 自动进样器;min-i Q Gradient A10 超纯水器( Millipore inc.USA)。大黄酸原料药（南京泽朗医药科技有限公司，含量:98%）, 大黄酸标准品, 内标1,8 二羟基蒽醌, 甲醇(色谱纯,Merck 公司)、(色谱纯Fisher公司),其余试剂为分析纯。受试动物SD大鼠体重180-200g
    2. 药液配制 灌胃用药以0. 5% CMC-Na配制成混悬液, 用前振荡摇匀; 静脉注射真溶液用少量无水乙醇超声溶解后再以生理盐水稀释到所需的浓度。
    3. 色谱条件 流动相由甲醇-0.5%冰醋酸（80：20）组成，流速为1ml/min, 激发波长440nm, 发射波长520nm。
    4. SD大鼠血浆样品的处理方法 精密转移50uL血浆,加入内标20uL(10ug/ml)混匀，加入2 mol/L盐酸10uL混匀,再加入乙醚1ml,震荡3min，8000rpm，离心10min，去上层有机相800ul置高速离心管中，45℃水浴蒸干，100ul甲醇复溶，震荡1min，15000rpm离心10min，取上清10ul进样。
    5. SD 大鼠的分组与给药 15只SD雄性，体重180-210g，随机分成3组，每组5只。一组灌胃给药35mg/Kg大黄酸混悬液，一组尾静脉注射大黄酸0.7mg/Kg，最后一组肝门静脉给予大黄酸0.7mg/kg。实验前三组大鼠均禁食但可自由饮水，给药后2min，5min，15min，30min，45min，1h，2h，3h，4h，6h，8h，12h，14h颈动脉取血，于肝素化试管中，离心取浆50ul用HPLC-FLD分析。
    6. 数据处理 对所得实验数据，用AIC值判断房室模型，用winolin软件拟合，并求算药代动力学参数。

参考文献

[1].张锦雯, 孙建国, 王广基, 谢海棠, 轶 顾, 贾元威.大黄酸在大鼠和比格犬体内的吸收动力学研究张锦雯[J]. 中国临床药理学与治疗学. 2010,15(5).

[2].Sun H, Yin Q, Zhang A, Wang X. UPLC-MS/MS performing pharmacokinetic and biodistribution studies of rhein[J]. Journal of separation science. 2012,35(16):2063-8.

[3].Hou ML, Chang LW, Lin CH, Lin LC, Tsai TH. Determination of bioactive components in Chinese herbal formulae and pharmacokinetics of rhein in rats by UPLC-MS/MS[J]. Molecules. 2014,19(4):4058-75.

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