氧化偶氮甲烷（ＡＯＭ） 诱导的小鼠结肠癌模型的构建文献综述

 2022-12-24 05:12

一、文献综述

结肠癌 (CRC)是目前最常见的消化道恶性肿瘤之一。迄今，全球结肠癌发病率仍呈上升趋势，调查显示，我国结肠癌发病率和死亡率分别为28.08／10万和13.41／10万，占恶性肿瘤发病率和死亡率的第３位和第５位，已成为严重影响人类健康的疾病之一。经过实验，确定啮齿类动物（大鼠、小鼠）适合用于作制作结肠癌动物模型的实验动物[1-2]。结肠癌动物模型按照不同构建方法可分为化学诱发性模型、移植瘤模型和转基因模型三种。

1.化学诱发性模型：目前最常用的诱导剂是二甲阱（DMH）[3]和氧化偶氮甲皖 (AOM)。实验研究多用AOM 联合葡聚糖硫酸钠（DSS)方法，此方法是目前常用的化学诱导结直肠癌模型。Lauren C等通过联合应用AOM和DSS，诱导 C57BL/6小鼠发生结肠炎相关结肠癌:另有报道证实,一次性腹腔注射AOM（10mg/kg）联合DSS三循环喂养，可建立小鼠从溃疡性结肠炎发展到肿瘤的动态全过程。侯冰宗等采用二甲阱颈部皮下注射建立模型，观察结果为二甲阱可以诱导结直肠癌并发生转移，但肿瘤转移率过低，不能研究结直肠癌并发转移的试验[4]。

在结肠癌研究中，使用氧化偶氮甲烷(AOM）这一致癌剂已成为啮齿类动物结肠癌化学诱导建模的主要方法之一[5]。光镜分析发现，致癌物诱导的包括肿瘤在内的上皮病变与人类结肠癌的病变具有相似性。许多在人类结肠癌上发现的细胞和生化的异常指标都可以在结肠癌化学造模的动物上找到[6]。但不同研究使用 AOM的药物浓度及药物暴露时间不一，AOM对小 鼠结肠肿瘤的诱导效果结论不一。而在AOM 基础上联合使用葡聚糖硫酸钠（DSS）这一促炎剂，在减少建模时间的同时可提高成瘤数量及体积。不同的研究采用不同的DSS给药循环方案，报道的结肠癌成模效果／效率不一[7]。

胆汁酸（BAs）是一类重要的内源性生物活性物质，它们不仅在脂质的消化和吸收中起着关键作用，而且更重要的是，在一系列重要的生理和病理过程中起着具有系统内分泌功能的信号分子的作用。此外，研究表明，不同的 BA 物种具有多种生物活性。熊去氧胆酸（UDCA）已广泛用于治疗溃疡性结肠炎（UC）并发原发性硬化性胆管炎，预防结肠炎转化为结肠炎相关癌症（CAC）[8]。

  1. 移植瘤模型:移植瘤模型根据种植部位的不同可分为异位移植瘤模型和原位移植瘤模型。目前，常用的结直肠癌细胞株主要分为人源性细胞株和鼠源性细胞株，其中，人源性细胞株应用广泛的是 HCT116和HT29 细胞株:鼠源性细胞株研究应用较多的是 CT26细胞株。

肿瘤移动与S100A8 / A9蛋白有关：肿瘤和转移部位中存在的髓样抑制细胞（MDSC）分泌的S100A8 / A9蛋白可以促进白细胞募集，血管生成，肿瘤迁移，伤口愈合以及远端转移器官中转移前壁 ches的形成[9]。

3.转基因模型:根据 CRC 的分子学病因机制与特点建立此类模型。目前承认 CRC 的有序遗传模型中，APC 失活 (gt;80%CRC) 是起始事件，其次是发生突变:激活

KRAS或BRAF（gt;40%CRC），通过SMAD基因家族成员或TGF-beta;受体的失活，（gt;20%CRC），TP53失活突变（gt;60%CRC）。针对这些关键的CRC基因，建立相应途径的转基因小鼠模型。Takeda H等利用SB转座子诱变筛选法进行研究，采用包括 K-ras Smad4 Tp53 突变的小鼠品系，用于筛选CRC驱动基因。通过使用这些小鼠模型，作者发现与这三个基因协同的突变，不仅产生在肿瘤早期，而且在肿瘤发展中仍有变化[1]。目前转基因Apcmin/ 突变小鼠是国际公认的家族腺瘤性息肉病和散发性大肠癌癌前病变的动物模型，具有可遗传性、自发性和稳定性的特点[10]。

结肠癌动物模型的构建是上述研究课题的一个重要研究内容。本课题的目的是：在已有文献报道的基础上，结合实验室已有的实验条件和靶向治疗肠癌课题体系的需要，确定一种合适且有效的小鼠结肠癌化学造模法。

参考文献：

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