β-内酰胺酶抑制剂他唑巴坦工艺研究文献综述

 2023-02-10 01:02

一、目的

细菌产生的耐药性已经对beta;-内酰胺类抗生素构成严重威胁，beta;-内酰胺酶作用下的水解开环是造成这类抗生素失活的主要原因。他唑巴坦为新型不可逆竞争性beta;-内酰胺酶抑制剂，对因合成beta;-内酰胺酶而产生耐药性的细菌具有抗菌作用。它与另两种beta;-内酰胺酶抑制剂克拉维酸、舒巴坦相比,具有毒性低、稳定性好、抑酶活性强等优点。他唑巴坦由于能和多种beta;-内酰胺类抗生素产生协同作用,从而有效的增加了它的抗菌活性,拓宽了它的抗菌谱。到目前为止,该药的市场前景依旧良好,在世界范围内,每年有十几亿美元的销售额。他唑巴坦的合成路线冗长复杂,原料成本高,收率低,污染高,是一直限制该工业发展的因素。所以需要优化合成路线的设计，提高合成收率，降低污染与成本，使其更适合于工业生产。

二、研究内容（拟解决问题）

1、重点优化6-氨基青霉烷酸在从获得中间体青霉烷酸二苯甲酯亚砜后，到上三唑环之间关键步骤的反应条件。

2、降低反应副产物，使工序中所用溶剂能够有效回收，节约生产成本。

3、研究制约反应收率的关键步骤，并尝试新的方法解决此难题

4、研究中间体结晶成盐的优化方法，找出更适合于工业生产的方法。

三、文献综述

目前国内外报道最多的合成他唑巴坦的反应路线路线，一般主要包括三种，分别以舒巴坦，青霉素G钾盐和6-氨基青霉烷酸为原始原料进行合成。

1、以舒巴坦为原料合成他唑巴坦，一般经过酯化保护羧基、叠氮化、构造三唑环和脱保护合成他唑巴坦。以舒巴坦为原料，反应路线短，但是舒巴坦价格昂贵，且在邻位硫已经被完全砜化的状态下，甲基上直接进行叠氮反应是很难发生的，收率低是限制这种合成路线无法应用于实际生产的关键因素。

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