开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
一、研究目的及意义
以蛋白多肽药物为代表的生物技术药物因其疗效高，安全性好，临床开发成功率高、不易产生耐药等特点成为制药行业的重点研究和开发领域[1]。然而，这类药物无论从其理化性质还是其生物活性都与传统的化学小分子药物不同，特别是表现在药代动力学行为上的差异。与小分子药物相比，蛋白多肽类药物具有相对分子质量大、不易透过生物膜、易在体内酶解、降解代谢途径多样等特点，因而在生物体内的药代动力学机制有其特殊性和复杂性。而且生物体内有大量相似物质的干扰，且该类药用量很小，大大增加了检测难度。因此对这类药物进行药代动力学研究不仅能评价其体内处置过程，而且能指导这类药物的创新研发[2，3]。蛋白多肽类药物的药代动力学特点决定了其研究的复杂性和困难性。目前，其研究中遇到的最主要的问题在于，蛋白多肽类药物和内源性蛋白多肽都由氨基酸组成，结构性质相似，难以分离、提取和纯化；在药代动力学研究中，目标蛋白多肽给药量小，血药浓度极低，而各种内源性蛋白含量要高出其数千上万倍，这种干扰给目标分子的有效提取和准确测量增加了难度。因此，建立对目标生物制品特异性强、灵敏度高的分析方法是此类药物药代动力学研究成功的前提和关键。
目前，蛋白多肽类药物的药代动力学研究的分析手段有生物检定法、放射性核素标记示踪法、免疫分析法和液相色谱(Lc)、毛细管电泳(cE)、气相色谱(GC)、质谱(MS)、核磁共振(NMR)以及联用技术等，其中，生物检定法发展较早，但灵敏度低；放射性核素标记示踪法及免疫分析法较为常用；色谱法的应用也比较普遍，但不能提供结构信息；而以LC-ESI-MS、LCMALDI．TOF．MS及CE．MS等为代表的联用技术近年来得以不断完善和发展，既可以分离样品及其代谢物，又可以提供分子结构及分子质量信息，这为蛋白多肽类药物的药代动力学研究提供了必要的技术手段[4-6]。因此本课题拟对活性肽类药物进行药代动力学研究，阐明其体内处置过程及药效物质基础。
HM-3是中国药科大学生命科学与技术学院徐寒梅教授课题组研究设计合成的18个氨基酸的多肽,其序列中有部分序列（11个氨基酸）与内皮抑素同源,并经过整合素识别位点RGD（精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸）序列的修饰，使其具有一定的肿瘤靶向作用。经过体内外活性筛选发现该多肽具有抑制肿瘤血管生成的作用,有望开发成实体瘤包括胃癌、肝癌在内的治疗药物[7-9]。本课题拟从体外细胞和温孵体系以及体内药物处置过程两个方面对活性肽HM-3及其代谢肽段进行药代动力学研究，探索活性蛋白多肽药物的药代动力学研究方法。
二、拟研究或解决的问题
1、建立基于液质联用技术的生物样品中HM-3的测定方法
2、对HM-3测定方法的方法学考察
3、在体外Caco-2、MDCK细胞模型上的吸收机制研究
4、体外代谢稳定性研究
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