研究背景及意义
肿瘤一直是困扰人类的重要疾病之一，细胞代谢的异常调节在近年被认为是促进肿瘤增长的重要因素。[1] 烟酰胺磷酸核糖转移酶（nicotinamide phosphoribosyl transferase， NAMPT），又称为内脏脂肪素（visfatin）和前B细胞克隆增强因子（pre-B cell enhancing factor, PBEF），于1994 年被samal等人[2]在外周血液淋巴细胞中发现。人类 NAMPT 基因位于染色体 7q22，全长 34.7kb，包含11个外显子和10个内含子。[3] NAMPT蛋白包含491个氨基酸，分子量为55 kDa，晶体结构显示为二聚体形式存在的 II型磷酸核糖转移酶。NAMPT 具有广泛的生物学功能，除了调节脂质代谢、促进血管平滑肌细胞分化成熟、促进前 B 细胞增殖分化、参与机体炎症反应、抑制中性粒细胞凋亡等作用外，其最主要的功能就是作为生物体内烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(nicotinamide adenine dinucleotide，NAD) 合成的限速酶。[4-7] NAD 在很多细胞生命活动中起着重要的作用。它在氧化还原反应中作为辅酶参与蛋白质、 碳水化合物和脂肪的代谢，参与 ATP 的合成。[8-10] 此外，NAD 还是生物体内很多关键酶的底物，如去乙酰化酶、多聚ADP 核糖聚合酶（poly ADP-ribose polymerase，PARP）和ADP核糖环化酶等。已经有研究报道，NAMPT 通过合成 NAD， 激活去乙酰化酶 SIRT1 和 PARP，能够促进细胞增殖，延长细胞寿命。
近年来大量研究表明，NAMPT 是一种很有前景的抗肿瘤靶点，在多种肿瘤细胞中 NAMPT过表达，比如结肠癌、卵巢癌、乳腺癌、胃癌、前列腺癌、子宫内膜癌、黑色素瘤、脑胶质瘤和星形胶质细胞瘤，并与肿瘤的发生发展都呈正相关性。[11] ①相比正常细胞，肿瘤细胞存在基因不稳定性，有持续性 PARP 依赖的 DNA 修复，需要消耗更多的NAD；②肿瘤细胞快速增殖，能量代谢异常旺盛，肿瘤细胞中NAMPT 表达水平及NAD 水平均高于正常细胞 ③除肿瘤组织的NAMPT 水平增高外，肿瘤患者血清中NAMPT水平也明显增高，如结肠直肠癌、星形细胞 胶质瘤、胃癌等；④NAMPT 能够促进人脐静脉内皮细胞增殖及管样形成，促进血管增生。目前，NAMPT 已经成为一个新型潜在的抗肿瘤治疗靶点，NAMPT抑制剂的研究备受关注，部分抑制剂已经进入临床研究阶段。
NAMPT 抑制剂作为抗肿瘤药物具有潜在优势，就是对正常细胞的毒性较低，因为通过补充尼克酸，正常细胞可以在烟酸磷酸核糖转移酶（nicotinic acid phosphoribosyltransferase，NAPRT)催化下将尼克酸合成 NAD，使正常细胞的 NAD 水平不受 NAMPT 抑制剂的影响，而肿瘤细胞通过 NAPRT 合成 NAD 的通路存在缺陷。因此，当 NAMPT 抑制剂联用尼克酸时，尼克酸可减轻 NAMPT 抑制剂对正常细胞带来的毒性。另外，NAMPT 抑制剂的活性与细胞周期无关。这些优势使 NAMPT抑制剂成为有前景的抗肿瘤药物。NAMPT 抑制剂抗肿瘤的机制主要包括诱导肿瘤细胞凋亡、诱导细胞自吞噬、抑制细胞增殖，以及抑制血管生成。[21] NAMPT 抑制剂诱导细胞凋亡，主要通过抑制NAD 的合成，使细胞 NAD 耗竭，进而影响 ATP 的合成，抑制 NAD 依赖酶的活性，最终导致细胞 凋亡。由于NAD的耗竭需要一段时间，故NAMPT抑制剂具有较低的细胞毒性。
目前，研究报道的NAMPT抑制剂有FK866、CHS-828、GMX1777等，其中FK866（1）和GMX1778（2）已经进入临床试验阶段。[12-13] 体内和体外实验表明，使用NAMPT抑制剂后肿瘤细胞内NAD水平显著下降，从而导致细胞分化停滞和细胞运动变慢。NAD水平降低的同时会抑制NAD依赖的蛋白去乙酰化活性，当NAD水平减少90%时细胞内ATP耗尽最终导致细胞死亡。迄今为止，这些抑制剂在体内体外实验中都被发现具有抑制肿瘤生长的作用，并在前列腺癌、卵巢癌、胰腺癌等多个肿瘤异种移植模型中得到证实。尽管有许多实验基础，但NAMPT抑制剂在临床试验中并未取得预期效果，主要原因有剂量依赖性毒性导致的血小板减少和胃肠道症状。[23] 因此新型NAMPT抑制剂的设计与合成具有重要意义。
Figure 1． Chemical structures of NAMPT inhibitors
研究思路及手段
FK866（1）和CHS-828（2）已经进入临床II期试验阶段，尽管在体内和体外的临床前试验阶段能够有效地抑制NAD的合成，表现出高效的抗肿瘤活性，但是这两个化合物的临床试验结果是令人失望的，病人给药后并没有表现出显著的治疗效果。另外，这两个化合物在药代动力学性质方面存在很大缺陷，比如生物利用度低、血浆清除率低等问题。与此同时，这两个化合物还表现出血小板减少症和胃肠道的毒副作用等剂量依赖性毒性。[24,25]目前报道的NAMPT抑制剂不能表现出广谱的抗肿瘤活性，因此高效、特异性、药代动力学性质优良的NAMPT抑制剂亟需开发和研究。
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