新型STAT3抑制剂的发现及生物活性评价研究文献综述

 2022-12-24 05:12

研究目的

STAT3作为多个肿瘤信号通路转导的关键节点，是抗肿瘤药物研发的重要靶标之一。目前已报道的STAT3抑制剂或活性不高，或选择性差，并且大多不能高效地透过细胞膜发挥抑制作用，新型的STAT3小分子抑制剂亟待发现。

研究内容和手段

首先，我们将分析STAT3蛋白SH2结构域的三维结构，应用多种手段对化合物库进行虚拟筛选工作。之后对筛选得到的一系列小分子从不同角度进行初步的生物活性评价研究，为下一阶段发现和优化STAT3小分子先导化合物提供基础。

文献综述与主要参考文献

1.STAT3及其激活机制

在STAT蛋白家族的七个成员（STAT 1-4,5A，5B和6）中，STAT3与促进肿瘤生长和免疫抑制1的关系最强，并且是唯一一个遗传缺失会导致胚胎死亡2,3的家族成员。在非活性状态下，STAT3以单体形态存在于细胞质中。在生长因子受体如gp130在JAK的介导下发生酪氨酸磷酸化之后，STAT3的SRC同源结构域2（SH2）结构域识别并结合这些磷酸酪氨酸停靠位点，将STAT3置于活化的JAK酶的附近，在Tyr705处磷酸化STAT3。Tyr705的磷酸化引起SH2-结构域介导STAT3蛋白的头对尾二聚化，生成的STAT3二聚体通过importin-alpha;与importin-beta;1依赖性机制4转运至细胞核内。在细胞核中，STAT3与靶基因启动子中的共有反应元件结合，从而诱导编码血管生成因子、免疫抑制因子、细胞活素类以及一系列影响细胞增殖（如细胞周期蛋白D1和MYC）和存活（如BCL-xL和存活蛋白）的调节因子的一系列基因的转录1。除了JAK外，还有其他酶有磷酸化STAT3的能力，目前发现SRC和BCR-ABL1酪氨酸激酶也有直接激活STAT3的能力5。另外，目前发现Ser727的磷酸化，以及其他残基的泛素化，SUMO化，乙酰化或甲基化等翻译后修饰也会影响STAT3的活性6。

非恶性细胞受到用IL-6或其他细胞因子刺激后会导致STAT3的瞬时磷酸化与活化。在这些细胞中，STAT3的活性由至少三种不同类型的负调节因子控制：PIAS蛋白，SOCS蛋白（如细胞因子信号转导抑制因子（SOCS）1,2和3），与细胞磷酸酶（SHP1，SHP2，DUSP22，PTPRD，PTPRT和PTPN1和2）3。这些负调节因子的表达的抑制或下调可导致STAT3的组成型活化，这在癌症患者中十分常见。由启动子高度甲基化导致的SOCS1或3表达缺失在多种形式的癌症中发生。PIAS家族成员与SHP1和SHP2磷酸酶的抑制或突变也被报道有着激活STAT3的能力。目前发现，编码PTPRT和PTPRD的基因突变分别以5.6％和3.7％出现在头颈癌之中，启动子甲基化会更进一步地导致其表达的缺失。

IL-6 / JAK / STAT3通路的信号传导也通过与细胞miRNA的复杂相互作用来调节。目前发现几种miRNA通过降低肿瘤细胞或肿瘤浸润性免疫细胞中IL-6 / JAK / STAT3途径组分的表达来抑制其的信号传导。例如，miR-17-5p，miR-20a和miR-124降低STAT3表达，miR-34a和miR-218抑制IL-6R表达7,8。然而，还有几种miRNA直接诱导STAT3上调（miR-551b-3p）或降低STAT3（miR-18a，miR-221和miR-222）的负调节因子表达9,10。改变调节STAT3细胞水平的miRNA的表达可能对改变癌症中过度活化STAT3信号传导起一定的作用。

2.STAT3的激活与癌症

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