检测降糖药JSPH1901药效指标的分析方法的建立文献综述

 2022-12-25 03:12

检测降糖药JSPH1901药效指标的分析方法的建立

课题目的

建立降糖药JSPH1901药效指标检测的分析方法，并对该方法进行方法学考察。

课题背景

糖尿病已成为继肿瘤、心血管病之后第三大严重威胁人类健康的慢性疾病【1，2】。预计到2030年, 全球糖尿病患者将升至4.38亿【3】。目前, 中国已取代印度成为全球糖尿病第一大国, 中国糖尿病发病率6.4%, 而且, 中国糖尿病高危人群也在扩大, 约有1.5亿。因此, 糖尿病在中国已成为燃眉之急。

课题意义

II型糖尿病治疗药物主要有磺酰脲类和非磺酰脲类胰岛素分泌促进剂、双胍类和噻唑啉二酮类胰岛素增敏剂、胰岛素或胰岛素类似物以及葡萄糖苷酶抑制剂等。上述药物疗效肯定, 但可因继发性失效而难以达到或长期维持血糖控制目标。同时, 这些药物的低血糖症、体质量增加、水肿以及胃肠道紊乱等不良反应也限制了其临床应用。二肽基肽酶IV (dipeptidyl peptidase IV, DPP-IV) 抑制剂以其独特的作用机制及良好的耐受性成为近年来医药界研发的热点和重点根据现有的DPP-Ⅳ抑制剂的结构特点, 可分为两类, 即拟肽类DPP-Ⅳ抑制剂和非拟肽类DPP-Ⅳ抑制剂。其中拟肽类DPP-Ⅳ抑制剂可分为alpha;-氨基酸类【4】(代表药物维格列汀、沙格列汀) 和beta;-氨基酸类 (代表药物西他列汀) , 非拟肽类DPP-Ⅳ抑制剂可分为黄嘌呤类 (代表药物利拉列汀) 、嘧啶酮类、苯并喹啉类等【5】。由于DPP-Ⅳ是一种2型多功能跨膜细胞表面糖基化蛋白, 所以在临床治疗和临床试验中, 发现了很多潜在的药理作用。

DPP-IV，是一种细胞表面的丝氨酸蛋白酶。DPP-IV在肠中高表达，此外于肝脏、胰腺、胎盘、胸腺等也有表达，部分以可溶形式存在于循环血液中。可溶性的DPP-IV具有酶活性，其主要作用是优先将氨基末端第2个氨基酸为丙氨酸(Ala)或脯氨酸(Pro)的寡肽的氨基末端前两个氨基酸剪切去除。DPP-IV是一种体内的酶，也就是酵素。它主要的作用是在分解体内的蛋白质，其中一种被DPP-IV分解的蛋白质叫做GLP─1，它是由肠道细胞分泌的荷尔蒙，GLP-1可以通过可以刺激胰岛素、抑制升糖素、抑制胃排空和让胰岛细胞重生的方式来降低血糖。导致DPP-IV失活从而不分解GLP-1的DPP-IV抑制剂已经成为治疗糖尿病的主攻方向之一【6】。

I类新药JSPH1901是一类DPP-IV抑制剂降糖药，通过抑制DPP-IV酶的活性发挥降糖作用。DPP-IV抑制剂作为最新一代的抗糖尿病药物，具有控制血糖，不增加体重，不引起低血糖等多种优点，已有多个新药在西方国家上市。DPP-IV抑制率作为主要的药效指标对指导临床试验及今后的审评具有重要意义。为准确获得DPP-IV抑制率，需对检测DPP-IV活性的方法进行开发及方法学考察，使得该检测方法满足生物样本分析的要求。通过前期的文献调研及药物性质，对反应时间、底物浓度、检测波长等条件进行摸索，开发DPP-IV活性的检测方法【7】。对该方法的精准度、线性范围、选择性、基质效应、稳定性等进行考察，从而建立一个重现性好,可准确定量的分析方法，保证后期临床试验中血样的准确检测。

实验原理

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