新的细胞死亡途径-铁死亡激活剂erastin的合成以及药理建模文献综述

 2023-02-20 07:02

一、 拟研究或解决的问题1. 调查新型非凋亡细胞死亡途径铁死亡（ferroptosis）的药理机制与途径。

2. 调研新型非凋亡细胞死亡途径铁死亡激动剂erastin与抑制剂合成路线、药理模型建造、药理机制以及药物应用前景。

3. 同时调查相关药物的结构与药理活性，对已有的药物按结构与药理作用机制进行分类，寻找对应的SAR（构效关系），从而为设计新型ferroptosis抑制剂提供实际与理论依据。

并对已有的ferroptosis抑制剂ferrostatin-1（fer-1）及其衍生物进行调研，设计新型铁死亡抑制剂，并设计相应的路径合成。

4. 合成ferroptosis激动剂erastin， 并对其进行药理建模，诱导细胞产生铁死亡。

合成阳性药fer-1，通过已有的文献记载以及相关药物，寻找构效关系，而设计新型铁死亡抑制剂，并合成出来。

之后通过erastin建立的细胞铁死亡模型，予以阳性药物fer-1，通过探寻阳性药物细胞的药理作用，寻找其药物保护机制与相关药理通路。

之后，将设计与合成出的新型铁死亡抑制剂进行细胞模型的筛选，验证寻找到的SAR，并筛选药理效果显著新型的fer-1抑制剂，作为候选化合物，为之后进行动物模型试验铺垫。

二、 采用的研究手段1. 药物化学合成a. 查阅文献，设计erastin与fer-1合成路线b. 之后通过实验合成erastin与fer-1i. Erastin的合成路线：以邻氨基苯甲酸甲酯为原料通过水解获得邻氨基苯甲酸，之后与丙酰氯生成N-乙酰化的邻氨基苯甲酸，再通过PPA进行脱水缩合，合成化合物4，之后将化合物4与二乙氧基苯胺反应获得化合物5，再在自由基引发剂的存在下，用NBS进行溴代反应，之后与哌嗪反应获得化合物6，与制备的对氯苯氧乙酰氯反应，制得erastin。

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