依帕列净有关物质分析方法学研究文献综述

 2023-02-28 10:02

【摘 要】：目前的研究中关于依帕列净有关物质的分析方法，有核磁法和HPLC法，再根据本部门依帕列净合成的工艺路线，开发并优化独特的依帕列净有关物质分析方法学。

【关键词】依帕列净、 HPLC法1．依帕列净基本信息依帕列净( Empagliflozin，1) ，又叫恩格列净，恩格列嗪，化学名:( 2S，3Ｒ，4Ｒ，5S，6Ｒ) -2-［ 3-［4-［( 3S) -四氢呋喃］-3-羟苯基］甲基］ -4-氯苯基-6-羟甲基环氧己烷-3，4，5-三醇。

2．依帕列净研究现状由勃林格殷格翰公司和礼来公司共同开发的一种2 型钠葡萄糖协同转运蛋白( SGLT-2，sodium-dependent glucose cotransporter 2) 抑制剂。

SGLT-2抑制剂是一种新型降糖药， 主要通过抑制表达于肾脏的 SGLT-2，减少肾脏对葡萄糖重吸收，增加尿液中葡萄糖的排泄，从而降低血浆葡萄糖水平，其降糖效果不依赖于 beta; 细胞功能和胰岛素抵抗。

本品于2014年5月欧洲药品管理局( EMA) 首次批准上市，2014 年8 月美国 FDA 批准上市，用于治疗 2 型糖尿病。

其 empagliflozin /linagliptin 的组合片剂，为首SGLT-2 抑制剂和二肽基肽酶-4( DPP-4) 抑制剂的复方降血糖药物 。

3．依帕列净文献合成路线路线一以5-溴-2-氯苯甲酸为原料，经草酰氯酰氯化、与苯甲醚发生 Friedel-Crafts(傅克) 酰化反应、 羰基还原、 酸性水解，得到的酚羟基产物， 再用叔丁基二甲基氯硅烷( TBDMSCl) 保护，在锂试剂作用下，与 2，3，4，6-四-O-三甲基硅烷基-D-吡喃葡萄糖酸 1，5-内酯反应， 接着 甲醚化，还原去甲氧基，然后与( S) -3-对甲苯磺酰氧基-四氢呋喃发生取代反应得终产品 。

该路线共有十一步反应，需对酚羟基进行保护，收率较低，成本较高，最后一步上四氢呋喃氧基，产品易异构化，杂质较多，纯度不高，总收率为11.9%。

路线二 苯酚与(S) -3-羟基-四氢呋喃 反应，得到(S) -3-苯氧基-四氢呋喃，再与 经草酰氯酰氯化后的产物发生傅克酰化反应得( 5-溴-2-氯-苯基) -( 4-( S) -四氢呋喃-3-基氧基-苯基) - 酮 ，再经还原反应得(S) -4-溴-1-氯-2-( 4-四氢呋喃-3-基氧基-苄基)苯，使其与锂试剂发生卤锂交换后与2反应，产物直接甲醚化，还原去甲氧基得产品。

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