建立蛋白沉淀-液质联用法检测人血浆中华法林对映体浓度文献综述

 2022-12-26 05:12

开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）

  1. 课题解决的问题、目的及意义

房颤是最常见的持续性心律失常。房颤时，心房失去有效的收缩能力，从而导致心脏泵血功能下降，血液容易在心房内淤积而形成心房内附壁血栓。当附壁血栓脱落，其可随着血液至全身各处，可导致动脉栓塞，这其中90%是脑动脉栓塞（缺血性脑卒中）。房颤并发脑卒中发病率高、致残率、致死率高。在这种情况下，通过抗凝治疗来预防栓塞事件成为房颤患者治疗策略的重中之重。近年来，抗凝治疗已经成为国内外房颤治疗指南的首要方法。

华法林是首个被美国食品药品监督总局批准的口服抗凝药，因其有效的抗凝作用而被广泛使用。根据一项荟萃分析表明，华法林治疗可使房颤患者发生卒中的相对危险度降低64%，每年发生卒中的绝对危险度降低2.7%，可使全因死亡率降低26%。然而，抗凝是一把双刃剑，抗凝不足导致的栓塞事件和抗凝过度造成的严重出血都有可能导致严重的后果。华法林治疗安全窗窄、半衰期长、受食物与共服药物影响明显、起效和失效都较慢，同时在有效剂量和临床响应上具有较大的个体间变异。目前，使用华法林进行抗凝治疗需要定期到医院监测来调整剂量。

同时，华法林的代谢被认为有构象选择性,因为（S )- 和（R )- 华法林是被不同的酶在不同的位点进行识别并经羟基化而生成不同的代谢产物。对映体（S )- 和（R )- 华法林的药代动力学有显著差异,其药效也有显著差异,前者活性较后者强3-5倍,而前者的人体消除率却比后者快1倍,所以准确测定两者在血液中的浓度尤为关键。

由于华法林的作用靶点维生素K环氧化物还原酶复合体亚单位1 (VKORC1) 和代谢酶细胞色素P450 (CYP450) 2C9具有多态性，不同个体对华法林的有效剂量也存在差异，因此对使用华法林的患者进行治疗药物监测显得尤为重要。治疗药物监测是指在临床进行药物治疗过程中，观察药物疗效的同时，定时采集患者的体液，测定其中的药物浓度，探讨药物的体内过程，以便根据患者的具体情况，以药动学和药效学基础理论为指导，利用药代动力学原理和公式，使给药方案个体化，从而达到满意的疗效及避免发生毒副反应，同时也可以为药物过量中毒的诊断和处理提供有价值的实验室依据，将临床用药从传统的经验模式提高到比较科学的水平。

蛋白沉淀法和液液萃取法是对小分子化合物含量分析过程中对生物样品进行前处理的一种常用方式。其通过沉淀剂与蛋白质的一部分直接或者间接的相互作用，从而使蛋白质聚集沉淀，可以减少生物样品中蛋白质的含量。然而华法林响应高，许多利用液液萃取的方法线性范围不合理，且液液萃取前处理过于复杂。与此相反，蛋白沉淀法拥有简单、快速、成本较低和高通量的优点，且华法林响应高，容易通过蛋白沉淀-多步稀释来克服蛋白沉淀法的基质效应问题，所以在样品前处理中被经常使用。

本课题旨在探索出一种合适的蛋白沉淀方法，借助液质联用，快速简便并且在保证准确度的情况下测定（S )- 和（R )- 华法林对应异构体的含量。

  1. 论文课题研究进度安排

2019年2月27日----3月05日 确定选题，查阅文献

2019年3月06日----3月08日 撰写开题报告

2019年3月09日----5月01日 进行实验，查阅资料，完善课题

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