开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
成纤维细胞生长因子(FGFs)通过作用于其受体(成纤维细胞生长因子受体，FGFRs)，在许多生理过程中发挥重要作用，如胚胎形成、创伤修复、血管生成等。近年来，越来越多的证据表明FGFRs是某些癌症的驱动基因，并且以“细胞自治”的方式维持肿瘤细胞的恶性特征，通过诱导促有丝分裂和生存信号、促进肿瘤细胞侵袭转移、促进上皮间质转化、促进血管生成及参与肿瘤复发耐药作用作为癌基因参与肿瘤发生发展进程的多重步骤，但也有研究证实FGFR信号在某些肿瘤类型中具有抑制肿瘤的功能。这些研究结果使得FGFRs成为越来越具有吸引力的癌症治疗新靶点
FGFR属于受体酪氨酸激酶家族(RTKs)，含有四种受体亚型(FGFR-1，2，3 和4)。FGFRs的结构包含了细胞外结合区域，跨膜区域和细胞内的酪氨酸激酶区域。正常组织细胞中，FGFs在Klotho和HSPG共同作用下与FGFR形成复合体，导致FGFR构象改变，胞内的酪氨酸激酶区域自磷酸化激活下游信号通路，调控细胞增殖、分化和转移，其中MAPK信号通路主要跟FGFR介导的细胞增殖和转移相关，而PI3K/AKT信号通路主要跟细胞的运动性和存活相关，而FGFR信号失调导致癌症的发生发展、增殖、存活及转移。
是与表皮生长因子(EGFR)类似，FGFR信号通路的异常也已成为多种肿瘤重要的成因，具体机制如下图所示。在一项针对210种人类肿瘤细胞518种蛋白激酶基因编码区的研究中，科研人员发现FGFR信号通路包含了最多的非同义突变。近期一项对4853例实体瘤案例的分析表明，FGFR的功能异常发生于7.1%的肿瘤样本中，其中基因扩增、基因突变以及染色体重排分别占比为66%、26%及8%；FGFR1、FGFR2、FGFR3及FGFR4在发病患者中占比为3.5%、1.5%、2.0%及0.5%。另外，FGFR信号通路的激活也会导致一些肿瘤细胞产生对靶向治疗的抗性。因此，FGFR也是靶向药物研发的一个热点领域。
QSAR是指定量的构效关系，使用数学模型来描述分子结构和分子的某种生物活性之间的关系。其基本假设是化合物的分子结构包含了决定其物理，化学及生物等方面的性质信息，而这些理化性质则进一步决定了该化合物的生物活性。进而，化合物的分子结构性质数据与其生物活性也应该存在某种程度上的相关。
定量构效关系是在传统构效关系的基础上，结合物理化学中常用的经验方程的数学方法出现的，其理论历史可以追溯到1868年提出的crum-brown方程，该方程认为化合物的生理活性可以用化学结构的函数来表示，但是并未建立明确的函数模型。最早的可以实施的定量构效关系方法是美国波蒙拿学院的hansch在1962年提出的hansch方程。Hansch方程脱胎于美国物理化学家哈密特（Louis Plack Hammett）提出的哈密特方程以及改进的塔夫托方程。哈密特方程是一个计算取代苯甲酸解离常数的经验方程，这个方程将取代苯甲酸解离常数的对数值与取代基团的电性参数建立了线性关系，塔夫托方程是在哈密特方程的基础上改进形成的计算脂肪族酯类化合物水解反应速率常数的经验方程，它将速率常数的对数与电性参数和立体参数建立了线性关系。
Hansch方程在形式上与哈密特方程和塔夫托方程非常接近，以生理活性物质的半数有效量作为活性参数，以分子的电性参数、立体参数和疏水参数作为线性回归分析的变量，随后，hansch和日本访问学者藤田稔夫等人一道改进了hansch方程的数学模型，引入了指示变量、抛物线模型和双线性模型等修正，使得方程的预测能力有所提高。
几乎在hansch方法发表的同时，free等人发表了free-wilson方法，这种方法直接以分子结构作为变量对生理活性进行回归分析。其在药物化学中的应用范围远不如hansch方法广泛。hansch方法、free-wilson方法等方法均是将分子作为一个整体考虑其性质，并不能细致地反应分子的三维结构与生理活性之间的关系，因而又被称作二维定量构效关系。
二维定量构效关系出现之后，在药物化学领域产生了很大影响，人们对构效关系的认识从传统的定性水平上升到定量水平。定量的结构活性关系也在一定程度上揭示了药物分子与生物大分子结合的模式。在hansch方法的指导下，人们成功地设计了诺氟沙星等喹诺酮类抗菌药。
由于二维定量不能精确描述分子三维结构与生理活性之间的关系，1980年代前后人们开始探讨基于分子构象的三维定量构效关系的可行性。1979年，crippen提出“距离几何学的3d-qsar”；1980年hopfinger等人提出“分子形状分析方法”；1988年cramer等人提出了“比较分子场方法”（comfa）。比较分子场方法一经提出便席卷药物设计领域，成为应用最广泛的基于定量构效关系的药物设计方法；1990年代，又出现了在比较分子场方法基础上改进的“比较分子相似性方法”以及在“距离几何学的3d-qsar”基础上发展的“虚拟受体方法”等新的三维定量构效关系方法，但是老牌的comfa依然是使用最广泛的定量构效关系方法。
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