基于药效团模型的HDAC-1天然产物抑制剂的虚拟筛选研究文献综述

 2022-12-27 11:12

开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）

1.研究背景

组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylase,HDAC)抑制剂是一类非常重要抗肿瘤化合物，其抗肿瘤的基本原理为：核小体作为染色体的基本单位，其是由DNA和组蛋白共同构成的，组蛋白通过一些可逆的修饰反应进而影响染色质的表观遗传，其中核心组蛋白N端赖氨酸残基ε-氨基的乙酰化作用在基因调控与表达起着重要作用。组蛋白的乙酰化水平的动态平衡由组蛋白乙酰化酶（Histone Acetyltransferases , HATs）和组蛋白去乙酰化酶（Histone Deacetylases，HDACs)共同维持 。组蛋白去乙酰化酶使组蛋白与DNA结合得更为紧实，而组蛋白乙酰化酶则恰好相反。[1]HDACs的突变和异常表达会导致多种疾病的发生,尤其是肿瘤,在癌症形成过程中，组蛋白去乙酰化酶的过量表达可以使多种抑癌基因的转录与表达受到限制，同时又增强了癌细胞的增值和转移能力。[2]目前的研究证实，在肿瘤细胞中组蛋白大多呈低乙酰化状态，而HDAC 异常导致的组蛋白乙酰化状态失衡与肿瘤的发生和发展有密切关系。[3]因此，HDAC 选择性抑制剂的研究成为了新的热点。

到目前为止，在哺乳动物细胞中共发现18个HDAC 的亚型，可分为4 类。HDAC1作为第Ⅰ类HDAC，据近年来的研究报道显示，其与恶性肿瘤发生有着密切的关系。控制HDAC1在肿瘤组织中异常表达，如在 Hela细胞中下调 HDAC1 表达后，肿瘤细胞的生长和侵袭受到抑制；结肠癌等肿瘤细胞中同样发现 HDAC1 表达下调可以降低肿瘤细胞的恶性程度［4,5］。乳腺癌中HDAC1 的表达水平与乳腺癌的预后有关［6,7］。HDAC1 在喉癌中表达升高，同样能够调控喉癌细胞的生长和凋亡［8］。所以，寻找高效、高选择性，高安全性的HDAC1抑制剂已经成为治疗许多癌症的关键点。

然而许多合成药物往往缺乏选择性，导致不良的毒副作用，进而导致临床应用十分受限。此外，已开发的多数合成HDAC抑制剂多为广谱抑制剂，缺乏选择性抑制作用，而天然产物具有结构多样性，可以提高抑制剂的选择性，而且对细胞有保护作用和对受损人群的营养补充作用，减少毒副作用。[9]因此，从天然产物中筛选HDAC1抑制剂将会受到更多关注。

本实验中我们采用的基于药效团模型的HDAC1天然产物抑制剂的虚拟筛选的方法，充分利用了计算机的模拟技术，数据运算，人工智能和相关计算软件等技术进行合理的先导化合物设计和筛选，较以前的实验研究方法更有目标性和直观性，其有效的缩短了药物研发的时间，极大的降低了研究成本。同时，癌症严重危害人类健康，其形成和发展离不开多种基因和多种靶点的调控，HDAC1是治疗多种癌症的重要靶标。因此，采用计算机辅助药物设计的方法系统的研究HDAC1抑制剂具有非常重要的科研价值和现实意义。

  1. 实验方法

2.1实验原理

结构分析：组蛋白去乙酰化酶抑制剂根据结构可以划分为四类：苯甲酰胺类、环肽类、异羟肟酸类和环肽类。虽然分类不同，但抑制剂主要都由三部分构成： （1）含有一个锌离子结合基团（Zinc-binding group, ZBG），用于与 HDAC 口袋底部的锌离子螯合；（2）含有一个表面识别基团，称为帽状部分（CAP）,主要与HDAC活性位点外侧的氨基酸残基发生作用；（3）连接 ZBG 和 CAP 的疏水性连接链部分。（Linker）起到了使抑制剂进入疏水通道，以便与锌离子结合的作用。[10]

基于配体的药物设计：在已知蛋白质受体晶体解析较少的情况下，基于配体的药效团模型方法是筛选先导化合物的有力工具，也为合理药物设计提供了指导依据。基于配体的药物设计是以小分子的构效关系为基础进行研究的，从一组已知活性的药物或小分子的结构出发，分析其结构与活性间的构效关系，把结构与活性关系的规律作为设计新药的依据。因此，为建立合理有效的药效团模型，首先应该准备较为适合的的训练集分子。这就要求训练集分子不仅要在数量上不能过少（一般要求在16到30之间）、而且要有相对较宽的活性范围（所有抑制剂分子活性值至少包含4个数量级）和多样的分子结构。同时，Binding Database数据库中抑制剂分子的数据都来自实验结果，为药效团的合理有效提供了保障。因此，本实验根据Binding Database数据库中已有的大量小分子HDAC1抑制剂，采用基于配体方法构建药效团来进行虚拟筛选。

2.2实验过程

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