酸性鞘磷脂酶抑制剂的设计与合成文献综述

 2022-12-27 11:12

开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）

一、选题的背景

鞘磷脂酶 (sphingomyelinase, SMase)是鞘磷脂 (sphingomyelin, SM)水解酶, 为一种糖蛋白。在哺乳动物体内, 随着pH环境的不同, 其有3种表现形式:酸性鞘磷脂酶 (ASMase) 、中性鞘磷脂酶 (NSMase) 及碱性鞘磷脂酶 (Alk-SMase) 。其中, ASMase的生物学活性占SMase总活性的90%, 其对体内神经酰胺 (CE) 的产生起重要作用;根据所在部位的不同, 其又可分为胞内ASMase (LASMase, 以下均简称ASMase) 和分泌于胞外的分泌型ASMase (SASMase) 两类, 它们均由相同基因转录而来, 具有相同功能[1]。

ASMase主要存在于溶酶体膜内侧, 可经肿瘤坏死因子-alpha;(TNF-alpha;) 、白介素-beta;(IL-beta;) 、干扰素-gamma; (IFN-gamma;) 等细胞因子[2]以及氧化刺激、离子辐射、紫外线照射、热撞击、创伤、细菌感染和化学试剂等激活, 水解胞膜上SM的磷酸二酯键, 产生CE。虽然CE在体内也可由其他生物途径合成, 但研究发现, ASMase水解SM, 是体内产生CE最快、最直接的途径。在体内, CE可激活一系列蛋白激酶, 启动其胞内磷酸化过程, 而诱导细胞凋亡是CE的主要生物学效应, 其胞内水平过高可改变胞膜通透性, 并上调细胞凋亡信号转导, 进而引发各种疾病。可见, 许多疾病的发生与ASMase的高表达和高活性密切相关。因此, 应用ASMase抑制剂, 下调体内ASMase的表达和活性, 进而降低体内CE水平, 对相关疾病的防治具有重要意义。

二、相关研究的最新成果及动态

1 酸性鞘磷脂酶与相关疾病

1.1 肠黏膜炎症Bauer等2研究发现, 肠上皮细胞中CE的累积可激活基质金属蛋白酶-1 (MMP-1) , 促进胞外基质降解, 导致胞内溶血卵磷酯 (LPC) 减少, 继而诱发肠黏膜炎症, 而丙咪嗪类药物可抑制ASMase, 减少CE的生成, 下调MMP-1的表达, 抑制肠黏膜组织损伤。

1.2 肺泡组织损伤临床研究表明, 新生儿肺泡细胞的凋亡及肺水肿的发生是由于肺泡组织中ASMase水平异常升高, 进而导致高水平CE产生, 引起肺泡细胞损伤所致。且吸烟引起的肺气肿病理实验也显示, CE作为第2信使可诱导肺泡细胞损伤, 而抑制ASMase, 可有效阻断CE的合成, 继而阻止细胞凋亡[4]。此外, 血小板活化因子 (PAF) 在肺水肿的形成中起重要调节作用 (Chang等, J Clin Invest, 1987年) 。G9ggel等[5]经实验研究发现, 若有效抑制ASMase, 干扰PAF诱导产生CE的通路, 能抑制肺水肿的形成。

1.3 抑郁症Kornhuber等[6]在临床实验中发现, 抑郁症患者脑内ASMase活性和CE水平均明显异常升高。另有研究表明, ASMase及其产物CE在抑郁症的发生中起重要作用[7]。CE可抑制多巴胺转运体活性, 导致多巴胺转运受阻而血清素转运增加, 从而引发抑郁症。因此, 抑制脑组织中ASMase活性, 降低CE水平, 可下调血清素转运体活性, 提高多巴胺转运体活性, 继而缓解抑郁症。

1.4 动脉粥样硬化Devlin等[8]研究ASMase在早期动脉粥样硬化形成过程中所起作用时发现, 在ASmase基因缺乏的小鼠其血管中早期泡沫细胞的形成能力较正常小鼠降低。此外, 实验显示, 分泌于胞外的SASMase大量存在于损伤的动脉血管细胞中, 尤其是内皮细胞极易经炎症因子诱导而分泌SASMase, SASMase催化生成的CE则能附着在细胞外脂蛋白的表面, 促进损伤细胞表面的脂蛋白大量累积, 诱导巨噬细胞的内吞作用, 并导致泡沫细胞的形成 (Augeacute;等, Prog Lipid Res, 2000年;Marathe等, Thromb Vasc Biol, 1999年) 。Deevska等[9]在小鼠早期动脉粥样硬化模型实验中发现, SASMase在调节血管低密度脂蛋白 (LDL) 堆积中发挥重要作用, 当血管中SASMase受到抑制时, LDL水平会急剧下降。

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