GSDMD蛋白在外周感染诱发中枢神经系统炎症中的作用和机制研究文献综述

 2022-12-27 11:12

开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）

  1. 课题解决的问题

炎症正在成为各种病因导致的神经系统疾病的关键。当病原体进入中枢神经系统时会激活炎症反应以控制病原体的增殖或消灭病原体。脑细胞，包括驻留的巨噬细胞和小胶质细胞，内皮细胞，室管膜细胞，神经元以及胶质细胞，会表达先天性免疫分子以募集白细胞以进入受到感染的中枢神经系统部位以消除病原体。先天免疫响应会促进释放一些炎性介质的表达以增强对于病原体的消除。但是这些炎性介质会对脑部产生细胞以及区域的影响。炎性介质会影响血脑屏障的功能，脑部的新陈代谢，氧消耗以及血流量。尽管这些细胞因子的最初目的是节约能量消耗以及促进正常细胞的存活，但是急性的神经炎症反应也会发展为局灶性神经功能缺损，精神错乱，意识模糊甚至昏迷。很多神经退行性疾病也被证明与中枢神经系统炎症相关，如阿尔茨海默氏病，额颞叶性痴呆，帕金森病，肌萎缩性侧索硬化症和多发性硬化症。尽管目前临床治疗中的非甾体抗炎药，糖皮质激素或选择性环氧合酶2抑制剂疗法对于由中枢神经系统炎症导致的并发症病人的症状有一定的改善，但是在治疗过程中出现了相当大的不良反应。这一现状表明了对于发展新兴疗法的需求。在多种目前正在研究的新兴疗法中，针对外周感染的抑制中枢神经系统炎症研究的开发存在一些问题：

（1）合理的动物模型建立：中枢神经系统炎症的主要免疫细胞，胶质细胞的体外培养很难预测体内的相关活性和表型。需要一种能够在诱发中枢神经系统炎症的，能够进行脑部切片及其他病理检测的新型系统。

  1. 个体性差异大：随着医学，大数据的发展，即使进行了大量的临床案例的组学分析，但是面对高度特异性的中枢神经系统炎症及其并发症，很容易陷入思维定式。即使在适应性免疫疾病（如类风湿关节炎）的熟悉背景下，解密炎症也具有挑战性。中枢神经系统的先天免疫是一个陌生的领域，在其中众所周知的细胞，蛋白及其特性可能会被彻底颠覆。
  2. 各种常规的疗法效果一般且不良反应很大：目前最普遍的是采用非甾体抗炎药，糖皮质激素或选择性环氧合酶2抑制剂疗法，也就是各种常规抗炎药。但是临床治疗中有很多患者无法通过这种疗法获得病情的缓解。目前开发的其它小分子化合物等在临床实验中目前都未获得较大突破，这也提高了开发其防治手段的重要性。

本课题着重于研究被认为是炎症信号通路中重要的下游蛋白GSDMD在由外周感染导致的中枢神经系统炎症中对于神经免疫的影响及其机制，以开发通过GSDMD蛋白为靶点的，治疗由外周感染导致的中枢神经系统炎症的。本课题想要完成的目标有：

  1. 建立由外周感染诱导的中枢神经系统炎症模型，以及在此模型中GSDMD蛋白所发挥作用及其机制；
  2. 根据探究出来的机制，设计方案以利用此机制达到缓解中枢神经系统炎症的目的；
  3. 根据在动物模型中得出的结论，总结出在临床中依靠此机制的可行的防治方案。
  4. 研究方法和技术路线

本课题研究的主要内容包含三部分，分别为建立由外周感染诱导的中枢神经系统炎症的模型并探究GSDMD蛋白的作用及机制、根据机制设计动物模型中的治疗方案并验证、与实际结合总结出可行的针对GSDMD蛋白的临床抑制由外周感染诱发的中枢神经系统炎症的方案。以下分别由三个部分介绍研究方法与技术路线。

一：建立由外周感染诱导的中枢神经系统炎症模型并探究GSDMD蛋白的作用及机制：拟采用在普通以及GSDMD蛋白基因缺陷型小鼠中，通过注射脂多糖（LPS）进行刺激以引起外周感染并诱发中枢神经系统炎症的动物模型构建。通过流式分选技术在脑部中提取小胶质细胞，采用Western Blot，ELISA，免疫组化，免疫荧光等技术检测被认为是中枢神经系统炎症进程中的关键免疫细胞小胶质细胞中的GSDMD蛋白的变化以及血液中细胞因子的变化。通过Co-IP，Pull-down等实验寻找GSDMD的下游信号通路。

二：根据机制设计动物模型中的治疗方案：拟采用局部基因诱导敲除或者筛选小分子抑制剂的手段对于由外周感染诱导的中枢神经系统炎症模型中的GSDMD蛋白的表达进行干扰。并通过脑部切片分析疾病的进程及疗效。通过第一部分所描述的相关细胞生物学实验对于针对GSDMD蛋白的治疗进行通路验证。

三：与实际结合总结出可行的针对GSDMD蛋白的临床防治由外周感染诱发的中枢神经系统炎症的方案：对前两部分得到的结论，结合现已有的成熟的临床防治手段的调研。总结出可行的，有希望能够进入临床试验的针对外周感染诱发的中枢神经系统炎症患者的GSDMD蛋白靶向防治手段。

三、论文课题研究进度安排

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