活性氧响应性抗肿瘤前药的合成及其组装体的构建文献综述

 2022-12-30 05:12

开题报告

内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）

一、研究的主要目的及意义

活性氧（reactive oxygen species，ROS）是指细胞内的一类由线粒体产生[1]，比分子氧化学反应性更活泼的自由基。ROS主要包括单电子态的超氧阴离子[2]，双电子还原状态的过氧化氢（H2O2）[2]，三电子态的羟自由基（OH）[3]和初级激发态的单线态氧（1O2）等[4]。ROS对很多生理过程起着重要作用，可与多种细胞组分（如蛋白质、脂质和核酸等）相互作用，导致组织器官的损伤。并可通过脂质氧化、DNA损伤和蛋白质破坏等过程介导肿瘤[5]，炎症[6]，心脑血管疾病[7]及神经退行性疾病[8]等的发生和发展。肿瘤细胞处于氧化应激状态，肿瘤组织的ROS水平远远高于正常组织[9]。

同时，随着智能纳米药物递送系统在疾病治疗尤其是肿瘤治疗领域的不断发展，利用肿瘤组织与正常组织的ROS水平差异，可以设计一种ROS响应性载体，将抗肿瘤药物递送并特异性靶向到肿瘤组织，在肿瘤细胞内较高水平的ROS触发下发生反应，降解释放抗肿瘤药物，一方面消耗胞内ROS，降低其水平，另一方面作用于细胞器发挥抗肿瘤作用。

已有研究表明，酮缩硫醇（thioketal, TK）[10]是一种高效的ROS响应性基团，将其作为连接臂，连接小分子化疗药物和生物相容性的高分子聚合物，制备抗肿瘤药物的前药载体是一个有效的递释策略。

本课题拟设计具有ROS响应的喜树碱（Camptothecin, CPT）前药纳米组装体，将小分子化疗药物喜树碱（Camptothecin, CPT）与ROS响应的酮缩硫醇（thioketal, TK）连接臂[11]偶联（TK-CPT），暴露出的一端羧基再与甲基丙烯酸酯化的透明质酸（m-HA）[12]羟基酯化形成具有可聚合性双键与ROS响应断键双重功能的喜树碱前药高分子载体，进一步在链引发剂过硫酸铵（APS）和四甲基乙二胺（TEMED）的触发下通过物理和化学交联可协同自组装形成稳定的纳米凝胶[12]。该纳米组装体先通过被动靶向（enhanced permeability and retention effect, EPR效应）和主动靶向HA与肿瘤细胞表面高表达的CD44受体特异性结合）到达肿瘤组织，而后被肿瘤细胞摄取，在胞内较高浓度的ROS环境下响应断键，释放出小分子化疗药物喜树碱，从而杀死肿瘤细胞，发挥其抗肿瘤作用，并降低肿瘤细胞内的ROS水平。该纳米组装体可提高药物的稳定性，控制药物的有效释放，延长药物的半衰期，提高药物的生物利用度，且具有良好的生物相容性，可生物降解性和非免疫原性等优点。

二、拟研究或解决的问题

1、活性氧敏感的喜树碱连接臂（TK-CPT）的合成及表征

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