LZ-106诱导非小细胞肺癌细胞周期阻滞及其作用机制文献综述

 2022-12-31 03:12

开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）

课题来源：自然科学基金与部、省、市级以上科研课题

课题依据：

在中国，癌症病人中肺癌的发病率和死亡率都是最高的，约占所有新发癌症病例的六分之一，肺癌死亡率为610.2 /100,000人，占所有癌症死亡人数的五分之一以上[1]。同时肺癌在发达国家的预后也较为不好，因此肺癌在发达国家的死亡率也位于第一[2]。肺部恶性肿瘤大约85％为非小细胞肺癌（NSCLC），其中有三种主要的亚型：腺癌（ge;40％），鳞状细胞癌（25-30％）和大细胞癌（10-15％）[3]。但是只有20％至30％的确诊病例受到根治性手术，而另一些则为局部晚期病变（III期）或远处转移（IV期）。大部分不能手术的NSCLC患者的长期预后很差，5年生存率为8％到15％，中位生存期时间仅为4-5个月[4]。目前对于NSCLC患者的一线标准化疗方案是铂类联合化疗，也就是是铂类化合物与第三代化疗药物如吉西他滨，长春瑞滨，喜树碱和紫杉烷联合使用[5,6]。但是联合治疗的副作用很严重，临床上使用时应当注意，比如铂类复方制剂的胃肠毒性非常大，包括恶心，呕吐，食欲不振和延迟性腹泻，这可能会导致患者的治疗依从性降低，治疗中断甚至危及生命[7]。如今临床上使用的化疗药物的副作用主要是由于他们与神经毒性、肾毒性和胃肠道毒性有关[7,8]。而这些毒性的产生主要是由于化疗药物的选择性较低，因此，寻找具有高效率和低器官毒性的新的活性药物是迫切而必要的。一些喹诺酮化合物能够逆转多重耐药性或引起细胞毒性作用，表明它们除了抗菌作用外可能具有抗肿瘤活性[9]。

肿瘤的发生与细胞周期有着极为密切的关系，细胞周期调控因为其与细胞生长增殖有关，而肿瘤的特征就是异常增殖，因此我们可以通过对细胞周期的研究，设计一些改变细胞周期的药物，从而促进肿瘤细胞的被杀伤。目前主要的细胞周期调节剂有以下几种:

（1）Palbociclib，一种口服可用的吡啶并嘧啶衍生的细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）抑制剂，具有潜在的抗肿瘤活性。 Palbociclib是一种高度特异性的细胞周期依赖性激酶4（CDK4）（IC50,0.011mu;mol/ L）和CDK6（IC50,0.016mu;mol/ L）的抑制剂，对36种额外的蛋白激酶组没有活性。

（2）Ruxolitinib，一种激酶抑制剂,抑制Janus相关激酶(JAKs)JAK1和JAK2，介导对造血和免疫功能重要的若干细胞因子和生长因子信号。JAK1和JAK2将信号转导子和转录激活子（STAT）招募至调节基因表达的细胞因子受体。

（3）Rigosertib，一种非ATP竞争性小分子抑制剂，可同时抑制PI3K和PLK信号通路。这两种途径的过度表达可能导致多种肿瘤的发生和发展。 因此，Rigosertib在多种肿瘤类型中表现出潜在的抗肿瘤活性。Rigosertib可以改变基因表达，导致肿瘤细胞的有丝分裂在G2期阻滞，从而使其凋亡。 它在正常细胞中导致的是在G1期和G2期无细胞凋亡的可逆性细胞停滞[10]。

主要解决的问题：

本课题拟通过DCFH-DA法、PI单染色法和Western Blot等实验方法来研究LZ-106对非小细胞肺癌细胞周期的阻滞作用及机制。

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