新型BET抑制剂的设计与合成文献综述

 2023-01-01 09:01

开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）

一．拟研究的问题

越来越多的证据表明，表观遗传学蛋白失调和肿瘤有着极其重要的关系。乙酰化的组蛋白赖氨酸残基与细胞中许多核染色质结构以及基因转录后修饰有关。Bromodomains(BRDs) 结构域能特异性识别乙酰化的组蛋白赖氨酸残基,对基因的表达进行调控，其BET家族的特异性抑制剂对治疗肿瘤有重要的潜在作用。本项目主要分析现有BET小分子抑制剂，简要介绍布罗莫结构域结构，并设计合成一系列新型BET小分子抑制剂验证其抗肿瘤活性。

二．采用的研究手段

(1)晶体结构结合模式分析

我们通过对PDB中报道的小分子与BRD4晶体复合物结合模式以及多肽底物与BRD4蛋白的结合模式进行分析讨论，得到以下规律。BRD4与乙酰化多肽相互作用⑴，研究结果显示除了H3K9(ac)K14(ac)和H4K5(ac)K12(ac)之外，BRD4BD1、BD2都是与含有多个乙酰化位点的多肽结合能力最强。而与单乙酰化的H3、H4其结合能力较弱。在部分结合中，BD1的信号强于BD2，但并非所有。四乙酰化的信号最强，因此用来作为进一步研究。同时乙酰化赖氨酸周围氨基酸对于BRD4BD1识别的具有影响⑵。除了Gly-7之外，对Lys-5以及Lys-K8周围氨基酸突变成丙氨酸，明显降低了BRD4BD1的结合能力，尤其是在高离子环境中。而在低离子浓度下，对Arg-17、His-18、Arg-19以及Lys-20、Ser-1进行突变则使得结合略有加强。

（2）化合物合成

在进行亲核取代反应时，最初我们使用三乙胺作为缚酸剂，N,N-二甲基甲酰胺作为溶剂在室温条件下进行反应，然而反应并没有顺利发生，室温反应5小时后仍然没有新点，遂将反应液转移到油浴中加热到40摄氏度进行反应，生成较淡的产物点，但反应原料大量剩余，于是对反应中使用的缚酸剂进行探究分析。研究发现在使用碳酸钾、碳酸铯以及钠氢作为缚酸剂时，同时将N,N二甲基甲酰胺作为溶剂时，反应都生成两个产物点，且浓度接近，进行探究分析可能是由于生成稀醇式构象的转变造成了这一副产物的产生。最终反应选择使用碳酸钾作为缚酸剂，N,N-二甲基甲酰胺作为溶剂在室温条件下进行反应，将反应物进行层析柱分离，最终得到目标化合物。

三．文献综述

近几十年来，随着疾病模式的转变和人口老龄化趋势，我国癌症负担日益增加，癌症已经成为影响我国居民健康的主要慢性病之一，其发病率与死亡率呈逐年上升的趋势[1]。目前癌症的治疗手段主要包括手术、放疗、化疗等，但其适用范围及及治疗效果均存在一定的缺陷[2]。

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