左旋泮托拉唑钠肠溶片有关物质研究文献综述

 2023-01-11 05:01

[研究的主要目的和意义]

泮托拉唑钠( pantoprazole, 简称为PAN) 为5-二氟甲氧基-2-{[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)-甲基]-亚磺酰基}-1-Ｈ-苯并咪唑钠盐，是一种新型选择性的长效质子泵抑制剂，常用于治疗十二脂肠溃疡、胃溃疡、卓艾氏综合征，及缓解中至重度反流性食管炎等，与传统的H2受体阻滞剂相比具有疗效好、起效快、不良反应小等优点。[1]实验表明S-泮托拉唑较外消旋体和R-泮托拉唑疗效好，毒副作用低。与外消旋体比较，S-泮托拉唑代谢过程具有立体选择性，而有更高的生物利用度，更长的半衰期和更好的血浆蛋白结合率。左旋泮托拉唑钠肠溶片在国内尚未上市，文献报导也较少，美国药典收载了泮托拉唑钠肠溶片，[2]在我国仅有该药物国家药品标准，并且有关物质检查法仍沿用2000年版泮托拉唑钠测定方法，[3]检出杂质较少。因此，本课题将根据破坏试验的结果，结合左旋泮托拉唑钠肠溶片的合成工艺，建立其有关物质检查方法，并对其进行方法学验证。

药物的检查是药物质量标准中的重要内容。[4]药物的纯度是否能得到控制，直接关系到药品的质量和安全。药物中的杂质可在生产过程中产生，也可在药物包装、运输、贮藏等环节中由于变化而产生，其中有机杂质大多由工艺引入或降解产生，在结构上与主成分具有相似性与关联性，所以也被称为有关物质。此外，对于手性化合物而言，其对映异构体也是应当作杂质进行考察。泮托拉唑钠在合成过程中会产生中间体和副产物,这些微量杂质可能影响会降低疗效、影响药物的稳定性，甚至直接带来毒副作用及不良反应，危害用药者的生命健康。因此，必须对药物中的杂质进行研究和测定，严格控制药品纯度，保证药品的安全、有效。对于有关物质进行研究即是质量控制的重中之重，也是研发过程中的难点。[5]在现代药物质量分析中，随着分析技术的发展，已不局限于只给出药物中杂质的总量限度，而是对药物中所有能检测到的杂质进行分析，利用高效液相色谱法、质谱法、核磁共振波谱法等多种技术对杂质的化学结构进行确证研究，并进行方法学验证，建立完整的有关物质研究体系，药物杂质分析控制技术已逐渐成熟。[6]

HPLC法具有分离效能高、灵敏度高、分析速度快及适用范围广的特点，不仅可以检测出含量仅0.1%或更低的杂质，还可以根据化合物的极性选择不同的分离机制，如反相色谱、正相色谱、离子对色谱等，已成为各国药典最常用的分析手段。[6]在HPLC定量分析时，将单位响应值（如峰面积）所对应的被测物质的量（如浓度或质量）称为绝对校正因子；而某物质与所选定的参照物质的绝对校正因子之比，即为相对校正因子，即通常所说的校正因子。常用的测定方法包括：单点法、多点法、标准曲线法以及吸收系数比值法。

根据人用药品注册技术规范国际协调会（简称ICH）准则要求，原料药或制剂中含量大于0.1 %（毒性药物限度更低）的杂质都要进行鉴定。一般情况下，当已知杂质的相对校正因子在0.9~1.1范围内时，可以忽略，直接采用不加校正因子的主成分自身对照法进行定量；如超出该范围，可采用外标法或者加校正因子的主成分自身对照法测定，以保证杂质检出量的准确性；如果校正因子超出0.2~5.0范围，则表明杂质与主成分吸收系数相差过大，峰面积校正时存在较大的误差，因此需改变检测方法，重新确定相对校正因子，或者采用外标法进行计算。对于未知杂质采用不加校正因子的主成分自身对照法进行测定。[7][8]

[研究方法]

一、药品有关物质检查的方法HPLC

HPLC法需根据峰面积进行定量，主要的方法有：

（1）外标法 也称为杂质对照品法，使用时需要提供符合要求的杂质对照品。

（2）加校正因子的主成分自身对照法 该法也是针对已知杂质的控制，需要有已知杂质对照品，但无需长期提供。

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