载基因MCS纳米粒经粘膜免疫对肿瘤血管生成及肺转移的抑制作用文献综述

 2023-01-15 05:01

开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）

一、拟研究或解决的问题

肿瘤严重危害人类生命和健康。近年来，DNA疫苗由于可提供稳定、长效的抗原，激发机体产生体液、细胞免疫应答，在肿瘤治疗方面表现出一定的应用前景。但是DNA疫苗的免疫原性仍较差。采用不同的策略如质粒设计，添加免疫刺激分子，采用佐剂/递送技术以及多次给药等可增强DNA疫苗的免疫原性。病毒类及非病毒类基因递送载体已广泛用于核酸疫苗的递送。非病毒类基因递送载体由于具有生物相容性、生物可降解性、低毒性、低免疫原性及易修饰等优点而被备受关注。本课题拟采用甘露糖化壳聚糖作为DNA疫苗的非病毒基因递送载体，借助甘露糖受体介导的抗原递呈细胞主动靶向作用，提高甘露糖化壳聚糖介导的基因疫苗递送效率。以胃泌素释放肽(gastrin releasing peptide，GRP)为靶标，pGRP作为模型质粒，采用一种方便、无创的粘膜免疫途径，经鼻粘膜接种甘露糖化壳聚糖/pGRP纳米粒，评价该基因疫苗的免疫原性及对小鼠体内肿瘤血管生成及转移的抑制作用。

二、研究手段

1. 甘露糖化壳聚糖/pGRP纳米粒的制备：采用复凝聚法制备甘露糖化壳聚糖/pGRP纳米粒。简述如下：按纳米粒最佳的制备处方，将一定浓度的甘露糖化壳聚糖及pGRP溶液于水浴条件下分别预热至50-55℃，将甘露糖化壳聚糖溶液加入到等体积的pGRP溶液中，涡旋30s，室温静置半小时即得甘露糖化壳聚糖/pGRP纳米粒。

2. 免疫方案：以小鼠前列腺癌RM-1为模型，选用5-6周龄C57BL/6雄性小鼠，设生理盐水阴性对照组、甘露糖化壳聚糖/pGRP疫苗免疫组、壳聚糖/pGRP疫苗免疫组，分别滴鼻给药，并以裸pGRP疫苗肌注组作阳性对照。实验组和对照组分别免疫小鼠五次，每次间隔为两周。

3. 抑制小鼠体内肿瘤血管生成：小鼠隔周接种五次后，于小鼠前腹部选两个部位皮内注射50mu;L前列腺癌细胞(1106)的PBS溶液，当肿瘤直径达到约4mm时，剥离含有注射肿瘤细胞的腹部皮肤，采用低倍光学显微镜（10）观察，并计算每个注射部位周围1平方厘米内总的血管数目（包括主血管及分支血管）。

4. 抑制小鼠体内肿瘤转移：小鼠隔周接种五次后，免疫小鼠尾静脉注射前列腺癌细胞(1105)。21天后，处死小鼠，剥离小鼠肺脏，于5倍放大镜下观察肿瘤转移灶，10倍放大镜下计数肺部转移灶数目。

三、文献综述

随着纳米技术、生物技术及分子生物学的发展，采用一定技术将人正常的基因或有治疗作用的基因通过一定的方式导入人体靶细胞以纠正基因的缺陷或者发挥治疗作用，从而达到治疗疾病目的的基因治疗方法已成为当前研究的热点。基因治疗的关键技术之一是选择合适的基因递送载体，使目的基因到达靶细胞中获得高效、可控、稳定的表达。基因载体分为病毒类及非病毒类基因递送载体。病毒类载体可以介导较高的基因转染效率，但存在较多安全性和自身免疫原性等问题[1]。非病毒类基因载体介导的基因转染效率相对较低，但因其低毒，具有生物相容性、低免疫原性，易修饰等优点[2]，近年引起人们更多的关注，也是药剂学研究的新兴课题之一。

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