AILBL缓解急性药物肝损伤的作用和机制研究文献综述

 2023-02-05 09:02

一、课题背景肝脏是机体重要的新陈代谢和解毒器官，是药物在体内代谢的主要场所，极易受到药物的影响，容易被一些化学物质如酒精、四氯化碳和对乙酰氨基酚(acetaminophen, APAP)损伤。

[1]在临床实际工作中，最常见的肝损伤药物是非甾体类抗炎药，其典型代表是APAP，又称扑热息痛。

治疗剂量的APAP是一种常用且安全有效的解热镇痛药物，但过量使用APAP可引起人类或动物发生以肝小叶中央型细胞坏死为特征的急性肝损伤，甚至肝衰竭[2][3]。

目前研究大致认为APAP在体内的代谢途径分为两种：一相代谢是通过细胞色素P4502E1(cytochrome P4502E1，CYP2E1)酶系统代谢成N-乙酰-p-苯醌亚胺(N-acetylene-P-Benzedrine mine，NAPQI)，一种有毒代谢产物，其可以与还原性谷胱甘肽(Glutathione，GSH)结合而随尿液排出体外，二相代谢是与硫酸或者葡糖醛酸结合随尿液排出[4]。

在治疗剂量下，APAP的大部分(约90%)主要经II相代谢途径(葡萄糖醛酸化和硫酸化)，通过肾脏排泄到尿液中。

然而，在过量服用APAP之后，超出葡萄糖醛酸基转移酶(glucuronic transferase，UGTs)和磺基转移酶(sulfonate transferase，SULTs)代谢能力的APAP主要通过细胞色素P450酶系统代谢，产生大量的NAPQI。

线粒体是NAPQI的主要靶标[5]，一方面，NAPQI能够消耗肝脏GSH造成线粒体和肝脏氧化应激；另一方面，NAPQI能够通过半胱氨酸残基结合到线粒体膜蛋白上，破坏线粒体结构和功能的完整性，同时释放出间质蛋白与 NAPQI共同破坏肝细胞的完整性，导致肝细胞坏死。

在目前的临床治疗中，N-乙酰半胱氨酸(N-acetylcysteine，NAC)是对APAP中毒具有明确疗效的解毒剂，可以用于所有APAP过量中毒的患者[6]。

但NAC一般用于疾病发生的早期，在过量服用APAP后的10 - 12 h内能阻止肝损伤的发生，但对于无意识服用大量APAP的患者以及中毒晚期患者治疗效果有限[7]。

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